Διαγνωστικά στην εξατομικευμένη θεραπεία

0

Ευκαιρίες και προκλήσεις σε ένα αναδυόμενο πεδίο έρευνας & ανάπτυξης. Τα αναλυτικά αποτελέσματα των συνοδών διαγνωστικών (Cdx) είναι κρίσιμα για την ασφάλεια των ασθενών.

Θανάσης Ακάλεστος Επικεφαλής Medical Marketing & Scientific Affairs, Roche Diagnostics (Hellas)

Την 6η Ιουνίου 2014 δημοσιεύτηκε στο ΦΕΚ1511 η υπουργική απόφαση για την «Συνταγογράφηση και αποζημίωση ογκολογικών φαρμάκων». Στο άρθρο 1 ορίζεται: «Για τη συνταγογράφηση συγκεκριμένων ογκολογικών φαρμάκων καθορίζεται ως υποχρεωτική και προαπαιτούμενη η ύπαρξη εξετάσεων βιοδεικτών, οι οποίοι να δικαιολογούν την χρήση των φαρμάκων αυτών, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες και τα διεθνή επιστημονικά δεδομένα».
Είχε προηγηθεί η δημοσίευση «Κατευθυντηρίων οδηγιών για τις βασικές αρχές και προϋποθέσεις ανάλυσης προβλεπτικών βιοδεικτών – ανάλυσης κόστους – οφέλους για ίση πρόσβαση στο σύστημα το 2013» από ομάδα εργασίας της Εταιρείας Ογκολόγων-Παθολόγων Ελλάδας (ΕΟΠΕ), στο Forum Clinical Oncology (FCO suppl.1, Feb. 2014).
Σε αυτήν την εργασία  περιγράφονται, μεταξύ άλλων, οι κατηγορίες των αντιδραστηρίων και τα χαρακτηριστικά τους, καθώς και οι προϋποθέσεις, που οφείλουν να πληρούν τα εργαστήρια, προκειμένου να δύνανται να διενεργούν τις εξετάσεις αυτές και να αποζημιώνονται από τους ασφαλιστικούς φορείς.
Συγκεκριμένα για τα αντιδραστήρια αναφέρει: «Συμπερασματικά, κατατάσσουμε κατά σειρά αξιοπιστίας για τη χρήση σε διαγνωστική διαδικασία:
1. Συνοδά διαγνωστικά,
2. CE, IVD σύνολα,
3. In-house τεχνικές».
Συστάσεις (recommendations)
Για την εκτέλεση μοριακών διαγνωστικών εξετάσεων, συνιστάται η χρήση συνοδευτικών διαγνωστικών companion diagnostics, ή διαγνωστικών συνόλων φέροντα τα διακριτικά CE-IVD, ή in – house πιστοποιημένων τεχνικών, ή εν τη απουσία τους, in– house τεχνικών.
• Τα παραπάνω χαρακτηριστικά, καθώς και η ακρίβεια, η ευαισθησία και η ειδικότητα της τεχνικής θα πρέπει να αναφέρονται στο απαντητικό του διαγνωστικού εργαστηρίου».
Επίσης, ο FDA, τον Αύγουστο του 2014, προχώρησε σε έκδοση κατευθυντήριων οδηγιών «In Vitro Companion Diagnostic Devices/ Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff» (15), θεωρώντας τα αναλυτικά αποτελέσματα των συνοδών διαγνωστικών (CDx) ως κρίσιμα για την ασφάλεια των ασθενών και την αποτελεσματική χρήση του φαρμάκου και αναγνωρίζοντας την ανάγκη να υπάρχει ρυθμιστικό πλαίσιο για τα CDx, μέσω της έγκρισης πριν την εμπορική διάθεση (PMA), ή με την 510 (k) επισκόπηση και έγκριση.
Όπως γίνεται λοιπόν αντιληπτό, το θέμα των βιοδεικτών στην εξατομικευμένη θεραπεία είναι φλέγον και απασχολεί όλα τα κοινά ενδιαφέροντος του συστήματος υγείας: κλινικούς ιατρούς, εργαστηριακούς ιατρούς, μοριακούς βιολόγους, βιομηχανία φαρμάκων και διαγνωστικών, ρυθμιστικές αρχές, πληρώνοντες, υπουργείο υγείας και κυρίως τους ασθενείς, καθώς το διαγνωστικό αποτέλεσμα, που θα λάβουν, θα οδηγήσει στη βέλτιστη δυνατή θεραπεία (εξατομίκευση) με τις μικρότερες δυνατές παρενέργειες.

shutterstock_117241186

Η εποχή της εξατομικευμένης θεραπείας
Εξατομικευμένη θεραπεία σημαίνει προσαρμογή θεραπειών σε διαφορετικές ομάδες ασθενών. Το μέλλον της ιατρικής βασίζεται σε αυτή την παραμετροποίηση.
Ο στόχος της εξατομικευμένης θεραπείας είναι να καταστήσει τη σύγχρονη ιατρική φροντίδα πιο συστηματική και πιο αποτελεσματική. Δίνει τη δυνατότητα να προσδιοριστούν οι διαφορές μεταξύ των ομάδων ασθενών και να βελτιωθεί η κατανόησή μας γύρω από τις υποκατηγορίες της νόσου. Αυτή η γνώση μπορεί να χρησιμοποιηθεί (α) για να εντοπισθούν οι καλύτεροι στόχοι για νέα φάρμακα και (β) να προταθούν νέοι βιοδείκτες και διαγνωστικές δοκιμασίες.
Η ταχεία πρόοδος στην έρευνα των βιοδεικτών έχει οδηγήσει σε μια συνεχή ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Τώρα, οι φαρμακευτικές εταιρείες βασίζονται σε βιοδείκτες, ιδιαίτερα γονιδιακούς βιοδείκτες, για να αποκρυπτογραφήσουν μονοπάτια της νόσου, να επιλέξουν τους κατάλληλους ασθενείς, που θα ωφεληθούν από τη θεραπεία και να παρακολουθήσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Οι βιοδείκτες κάνουν την εξατομικευμένη ιατρική, πραγματικότητα, όχι μόνο στην ανάπτυξη φαρμάκων, αλλά και στην φροντίδα των ασθενών στην ογκολογία, στην κλινική ανοσολογία, στα μεταβολικά νοσήματα, και σε άλλους τομείς. Ολοένα και περισσότερο, τα συνοδά διαγνωστικά τεστ (CDx) είναι απαραίτητα για την έγκριση ενός φαρμάκου και την κλινική χρήση του από τις ρυθμιστικές αρχές.

Τα συνοδά διαγνωστικά (CDx)
κάνουν τη διαφορά
Τα CDx αποτελούν κλινικά in vitro διαγνωστικά τεστ (IVD που αναπτύσσονται σε συνδυασμό με ένα φάρμακο ή βιολογική θεραπευτική ουσία, με σκοπό να παρέχουν: (α) επιλογή του πληθυσμού των ασθενών, στους οποίους το φάρμακο αναμένεται να είναι πιο αποτελεσματικό, (β) αποκλεισμό του πληθυσμού των ασθενών, που έχουν τις λιγότερες δυνατές, ή ελάχιστες, θεραπευτικές δράσεις, (γ) αποκλεισμό του πληθυσμού των ασθενών, που μπορεί να έχουν σοβαρές παρενέργειες στο φάρμακο και (δ) επιλογή της βέλτιστης δόσης για κάθε ξεχωριστό ασθενή, ή υπο-πληθυσμό ασθενών, για επίτευξη της βέλτιστης κλινικής έκβασης.
Όλα τα CDx, που έχουν εγκριθεί στις ΗΠΑ μέχρι σήμερα, είναι προγνωστικά τεστ. Ωστόσο, ιστορικά, μια ποικιλία μοριακών τεστ έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ορισμένα φάρμακα, είτε ως Laboratory-Developed Tests (LTDs), είτε ως FDA εγκεκριμένα IVDs (2).

Εγκεκριμένo συνοδό διαγνωστικό τεστ (CDx) cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test για τη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος
Το 2011 ο FDA ενέκρινε ένα τεστ για τη μετάλλαξη BRAF V600E ως προγνωστικό CDx για το Vemurafenib στη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος, ένα παράδειγμα μιας επιτυχημένης συνεργασίας μεταξύ ανάπτυξης φαρμάκου και διαγνωστικού. Η ταυτόχρονη έγκριση του φαρμάκου και CDx στην περίπτωση αυτή υπογραμμίζει τη σπουδαία αλλαγή παραδείγματος για τη φαρμακοβιομηχανία, τη βιομηχανία διαγνωστικών και τις ρυθμιστικές αρχές.
Η μετάλλαξη BRAF V600E βρέθηκε στο ήμισυ περίπου των ασθενών τελικού σταδίου με μελάνωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία πρώτης γραμμής με Vemurafenib, σε μια μελέτη που συνέκρινε τη νέα θεραπεία με το Dacarbazin (8). Παράλληλα με την έγκριση του Vemurafenib,  ο FDA ενέκρινε το cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test της Roche για την ανίχνευση της μετάλλαξης V600E για την επιλογή των ασθενών (9). Το BRAF V600E CDx αναπτύχθηκε και αξιολογήθηκε συγχρόνως στην κλινική μελέτη του Vemurafenib, καθιστώντας το μία από τις λίγες επιτυχίες στην από κοινού ανάπτυξη ενός φαρμάκου με το CDx του. Αυτή η στρατηγική ταυτόχρονης ανάπτυξης φαρμάκου-διαγνωστικού επιτάχυνε επίσης την έγκριση fast-track για το φάρμακο, αφού το CDx επέτρεψε μια μικρότερη κλινική μελέτη και παρήγαγε πιο ισχυρά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου.

Laboratory Developed Tests (LDTs)
LDT είναι ένα IVD τεστ, που έχει σχεδιαστεί, κατασκευαστεί και χρησιμοποιείται από ένα εργαστήριο. Τα LDT μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μέτρηση, ή ανίχνευση, μιας ευρείας ποικιλίας αναλυόμενων ουσιών (πρωτεΐνες, χημικές ενώσεις όπως γλυκόζη, ή χοληστερόλη, DNA), σε βιολογικό δείγμα. Ο FDA δεν θεωρεί ως LDTs τα διαγνωστικά τεστ, που έχουν σχεδιαστεί, ή κατασκευαστεί εξ ολοκλήρου, ή εν μέρει, εκτός του εργαστηρίου, που τα προσφέρει και τα χρησιμοποιεί.
Τα LDTs είναι σημαντικά για τη συνεχή ανάπτυξη της εξατομικευμένης ιατρικής, αλλά είναι σημαντικό τα IVDs να είναι ακριβή και αξιόπιστα, έτσι ώστε οι ασθενείς και οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης να μην αναζητούν περιττές θεραπείες, να μην καθυστερούν απαραίτητες και σωτήριες θεραπείες, ή να μην εκτίθενται σε ακατάλληλες θεραπείες.
Ο FDA έχει εντοπίσει προβλήματα με αρκετά LDTs υψηλού κινδύνου, όπως μη τεκμηριωμένες δηλώσεις, έλλειψη κατάλληλων μαρτύρων (controls), η οποία επιφέρει λανθασμένα αποτελέσματα ακόμη και παραποίηση δεδομένων. Ο FDA ανησυχεί ότι οι ασθενείς θα μπορούσαν να ξεκινήσουν περιττές θεραπείες, ή να καθυστερήσουν, ή να παραιτηθούν εντελώς από τη θεραπεία, γεγονότα τα οποία θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε επιδείνωση της νόσου ή/και σε θάνατο.
Για να βοηθήσει τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης και τους ασθενείς να βασίζονται ασφαλέστερα στις εκατοντάδες εργαστηριακών τεστ, που χρησιμοποιούνται κάθε μέρα για τη διάγνωση νόσου, ή άλλων καταστάσεων, ή για την κατεύθυνση της θεραπείας και για να ενθαρρύνει την πρόοδο της εξατομικευμένης ιατρικής, στις 31 Ιουλίου 2014 ο FDA εξέδωσε ένα σχέδιο πλαισίου εποπτείας των LDTs με βάση τον κίνδυνο για τους ασθενείς και όχι το αν κατασκευάστηκαν από ένα συμβατικό κατασκευαστή, ή από ένα μόνο εργαστήριο.

Ένα αναδυόμενο ρυθμιστικό τοπίο
To παράδειγμα του Vemurafenib αντιπροσωπεύει την επιτυχημένη ταυτόχρονη ανάπτυξη, κλινική αξιολόγηση και ρυθμιστική έγκριση μιας νέας τάξης εξατομικευμένων θεραπειών για τον καρκίνο, σύμφωνα με το νέο παράδειγμα των CDx. Μοριακά διαγνωστικά τεστ έχουν επίσης αναπτυχθεί και χρησιμοποιούνται σε πιστοποιημένα εργαστήρια κατά CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments ) ως LDT χωρίς τη διαδικασία έγκρισης FDA. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε αυτά περιλαμβάνεται το τεστ ανοσοϊστοχημείας (IHC) για τη μετάλλαξη KRAS σε υποστήριξη του Cetuximab και Panitumumab για τη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου (14).
Ο FDA θεωρεί τα αναλυτικά αποτελέσματα των CDx ως κρίσιμα για την ασφάλεια των ασθενών και την αποτελεσματική χρήση του φαρμάκου και πιστεύει ότι τα CDx πρέπει να ρυθμιστούν μέσω της έγκρισης πριν την εμπορική διάθεση (PMA), ή με την 510 (k) επισκόπηση και έγκριση. Αυτό ιστορικά σηματοδοτεί μια σημαντική στροφή από τα LDT στο μοντέλο IVD. Ο FDA ενθαρρύνει την ταυτόχρονη ανάπτυξη φαρμάκων-διαγνωστικών, αλλά τονίζει τη σημασία της ταυτόχρονης έγκρισης του CDx με το συνοδό φάρμακο, εάν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου εξαρτάται από τη χρήση του CDx.

Εκτιμήσεις για την ανάπτυξη CDx
Επειδή ο FDA θεωρεί τα CDx ως IVD υψηλού κινδύνου, αυτά τα τεστ πρέπει να επιδεικνύουν αναλυτική  και κλινική τεκμηρίωση για τη χρήση τους, ειδικά με το ενδεικνυόμενο φάρμακο. Η ανάπτυξη του CDx μπορεί να αρχίσει νωρίς σε μια προ-κλινική μελέτη, στην οποία ο βιοδείκτης μπορεί να αναπτυχθεί από την κατανόηση του μηχανισμού δράσης του φαρμάκου, ή τη βιολογία της νόσου. Η προτιμώμενη πορεία για την ανάπτυξη CDx είναι μια προοπτική στρατηγική βιοδεικτών σε συνδυασμό με το υπό ανάπτυξη θεραπευτικό προϊόν. Με αυτό τον τρόπο, ένας βιοδείκτης μπορεί να αποδείξει τη χρησιμότητά του στη διαστρωμάτωση των ασθενών και με αυτόν τον τρόπο αναπτύσσεται η μέθοδος και επικυρώνεται στην προ-κλινική φάση. Ένα κρίσιμο σημείο λήψης απόφασης, σε οποιοδήποτε πρόγραμμα ανάπτυξης βιοδεικτών, εξετάζει το πώς η χρησιμότητα ενός βιοδείκτη θα μεταφραστεί από την προ-κλινική στην κλινική φάση.
Παράγοντες όπως οι προ-αναλυτικές μεταβλητές πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά, ως μέρος του σχεδίου ανάπτυξης. Ο καθορισμός των κριτηρίων των προ-αναλυτικών μεταβλητών θα αποτρέψει τις περιπλοκές στην αναλυτική και κλινική επικύρωση.
Παρά τις διάφορες μορφές των CDx τεστ, ο πυρήνας της αναλυτικής επίδοσης πρέπει να περιλαμβάνει την ακρίβεια/επαναληψιμότητα, την ευαισθησία, την αναλυτική ειδικότητα, την επιλεκτικότητα και τη σταθερότητα των αναλυτών(16, 20). Ως IVD τεστ πρέπει να αποδεικνύει αποδεκτή μεταβλητότητα από ημέρα σε ημέρα, από εργαστήριο σε εργαστήριο και από χρήστη σε χρήστη.
Η κλινική επικύρωση είναι το πιο αποφασιστικό βήμα για την ανάπτυξη ενός CDx. Κρίσιμοι παράγοντες, όπως τα κριτήρια ένταξης /αποκλεισμού των δειγμάτων, η συλλογή δειγμάτων και η αποθήκευση, η μεταφορά και η επικύρωση της μεθόδου σε ένα εργαστήριο πιστοποιημένο κατά CLIA, θα πρέπει να εξεταστούν και να προγραμματιστούν αναλόγως, πριν από την έναρξη της φάσης κλινικής επικύρωσης.

Ο δρόμος μπροστά μας
Με την ολοκλήρωση του προγράμματος της αποκρυπτογράφησης του ανθρώπινου γονιδιώματος και την πρόοδο της μοριακής βιολογίας, υπάρχουν υψηλές προσδοκίες για την εξατομικευμένη ιατρική, ιδιαίτερα στον τομέα της ογκολογίας. Για να αποδώσουν καρπούς αυτά τα ευρήματα και να γίνουν τα φάρμακα πιο στοχευμένα, τα CDx είναι απαραίτητα. Μέχρι στιγμής υπάρχουν μερικά επιτυχή εγκεκριμένα CDx, (List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools)/www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm                                                                                                           Εν τω μεταξύ, οι εταιρείες φαρμάκων και διαγνωστικών προσπαθούν να αντιμετωπίσουν τις προκλήσεις και τις ευκαιρίες σε αυτό το μεταβαλλόμενο τοπίο. Προκλήσεις, όπως η κατανόηση του πώς οι βιοδείκτες σχετίζονται με τη βιολογία της νόσου, η ανάπτυξη ενός μεταφράσιμου προ-κλινικού μοντέλου για να γεφυρώσει προκλινικές και κλινικές μελέτες, ο σχεδιασμός των κατάλληλων αναλυτικών κριτηρίων για την έγκαιρη ανακάλυψη, η προ-κλινική και κλινική μελέτη, η επιλογή τεχνολογικών πλατφορμών και κρίσιμων αντιδραστηρίων, τα LDTs, έναντι των IVD ρυθμιστικών μονοπατιών, κ.ά.(2, 21-23).
Προκλήσεις υπάρχουν επίσης στη σύναψη εταιρικών σχέσεων νωρίς μεταξύ των ομάδων ανάπτυξης των φαρμάκων και των διαγνωστικών, είτε εσωτερικά, είτε εξωτερικά. Η πλειοψηφία των φαρμακευτικών εταιρειών δε διαθέτουν εκτεταμένη εμπειρία στην ανάπτυξη διαγνωστικών συσκευών και τεστ και τείνουν να σχεδιάζουν προγράμματα ανάπτυξης των φαρμάκων τους, χωρίς να έχουν επαρκή υποστήριξη από εμπειρογνώμονες της κλινικής διαγνωστικής.
Από την άλλη, οι εταιρείες διαγνωστικών εξακολουθούν να επικεντρώνονται σε μεγάλο βαθμό στην κλινική διαγνωστική, παρά στα «theragnostics», και βλέπουν τα CDx ως επενδύσεις υψηλού κινδύνου, επειδή το τεστ συνδέεται με την επιτυχή ρυθμιστική έγκριση του φαρμάκου. Επιπλέον, η αγορά για τα CDx μπορεί να είναι σημαντικά μικρότερη από τη γενική κλινική διαγνωστική. Για το σκοπό αυτό, οι φαρμακευτικές εταιρείες είναι συχνά η κινητήρια δύναμη στην έναρξη ενός προγράμματος CDx. Συνεπώς, η έγκαιρη και ισχυρή εταιρική σχέση μεταξύ των διαγνωστικών και φαρμακευτικών εταιρειών είναι ζωτικής σημασίας για την επιτυχία αυτής της κοινής προσπάθειας.

Αναφορές

Το κείμενο έχει βασιστεί στο άρθρο των Arron S.L. Xu, PhD «Companion Diagnostics for Personalized Medicine»
www.aacc.org/publications/cln/2014/september/Pages/Companion-Diagnositics.aspx

1. Modur V, Hailman E, Barrett JC. Evidence-based laboratory medicine in oncology drug development: From biomarkers to diagnostics. Clin Chem 2013;59:102–9.
2. Barrett JC, Frigault MM, Hollingsworth S, et al. Are CDx Useful? Clin Chem 2013;59:198–201.
3. Jorgensen J, Moller S, Rasmussen BB, et al. High concordance between two companion diagnostics tests. Anatomic Path 2011;136:145–51.
4. Landais P, Meresse V, Ghislain JC, et al. Evaluation and validation of diagnostics tests forguiding therapeutic decisions. Therapie 2009;64:195–201.
5. Van Custsen E, Lan I, D’haens V, et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without Cetuximab: The CRYSTAL experience. J Clin Oncol, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings 2008;26(15s):2.
6. Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to Cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992–5.
7. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from Cetuximab in advanced colorectal cancer. N Eng J Med 2008;359:1757–65.
8. McArthur G, Hauschild A, Robert C, et al. Vemurafenib improves overall survival compared to dacarbazine in advanced BRAF V600E-mutated melanoma: Updated survival results from a  Phase III randomized, open-label, multicenter trial. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011.
9. Anderson S, Bloom K, Chilling R, et al. Molecular testing of BRAF V600 mutations in clinical trials of the BRAF inhibitor Vemurafenib (RG7204/PLX4032) in metastatic melanoma – a comparison with Sanger sequencing. Eur J Cancer 2011;47:abstract 1403.
10. Kwak EL, Camidge DR, Clark J, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-Met and Alk inhibitor, PF-02341066. J Clin Oncol  009;27:abstract 3509.
11. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small cell lung cancer. N Eng J Med 2010;363:1693–703.
12. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007;448:561–6.
13. Crino L, Kim DW, Riely GL, et al. Initial phase II results with Crizotinib in advanced ALK positive non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2011;29:abstract 7514.
14. van Krieken JH, Jung A, Kirchner T, et al. KRAS mutation testing for predicting response to anti-EGFR therapy for colorectal carcinoma: Proposal for an European quality assurance program. Virchows Arch 2008;453:417–31.
15. Food and Drug Administration. In vitro companion diagnostic devices; Guidance for industry and Food and Drug Administration staff.http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Device RegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM262327.pdf (Accessed August 2014).
16. Philip R, Carrington L, Chan M. US FDA perspective on challenges in co-developing in vitro companion diagnostics and targeted cancer therapeutics. Bioanalysis 2011;3:383–9.
17. Mansfield EA. FDA perspective on companion diagnostics: An evolving paradigm. Clin Cancer Res 2014;20:1453–7.
18. Pignatti F, Ehmann F, Hemmings R, et al. Cancer drug development and the evolving regulatory framework for CDx in the European Union. Clin Cancer Res 2014;20:1458–68.
19. Senderowicz AM, Pfaff O. Similarities and differences in the oncology drug approval process between FDA and European Union with emphasis on in vitro companion diagnostics. Clin Cancer Res 201;20:1445–52.
20. Marton MJ, Weiner R. Practical guidance for implementing predictive biomarkers into early phase clinical studies. Biomed Res International 2013; Article ID 891391.
21. Schmidt C. Challenge ahead for companion diagnostics. JNCI News 2012;104:14–5.
22. Halim AB. The biggest challenges currently facing companion diagnostic advancement. Expert Rev Mol Diagn 2014;14:27–35.
23. Parkinson DR, Johnson BE, Sledge GW. Making personalized cancer medicine a reality: Challenges and opportunities in the development of biomarkers and companion diagnostics. Clin Cancer Res 2014;18:619-24

Share.

About Author

Comments are closed.