Alemtuzumab στη θεραπευτική της πολλαπλής σκλήρυνσης: μια διαφορετική προσέγγιση

0

Ευθύμιος Δαρδιώτης, επίκουρος καθηγητής νευρολογίας Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

Ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της πολλαπλής σκλήρυνσης (ΠΣ) είναι η μεγάλη ετερογένεια της νόσου από ασθενή σε ασθενή: Κατ’ αρχήν όσον αφορά στον αριθμό και τη βαρύτητα των υποτροπών, την υπολειπόμενη αναπηρία και το χρόνο μετάβασης στην προοδευτική μορφή της νόσου. Επιπλέον υπάρχει μεγάλη ετερογένεια,
όσον αφορά στα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας και συγκεκριμένα στο φορτίο των βλαβών, την ενεργότητα ή το ρυθμό εξέλιξης της εγκεφαλικής ατροφίας.

Πολλές φορές είναι ίσως αδύνατο κατά την έναρξη της νόσου να μπορούμε να προβλέψουμε και την πορεία της, ώστε να αποφασίσουμε το είδος της θεραπείας που θα ακολουθήσουμε. Υπάρχουν κάποιες κλινικές και απεικονιστικές παράμετροι που είναι ενδεικτικές μιας πιο επιθετικής μορφής της νόσου, ωστόσο αυτό δεν συμβαίνει πάντοτε [1]. Μια όμως από τις βασικές γνώσεις, που έχουμε ως τώρα αποκομίσει από τα υπάρχοντα σκευάσματα, είναι ότι η πρώιμη παρέμβαση στη νόσο με τη χρήση της ανοσοτροποποιητικής αγωγής μπορεί να επηρεάσει θετικά και μακροχρόνια την πορεία αυτών των ασθενών. Έτσι στις διάφορες κλινικές μελέτες τα άτομα που εξαρχής λάμβαναν το ενεργό φάρμακο σε όλη τη διάρκεια των επόμενων ετών είχαν καλύτερη κλινική πορεία και απεικονιστικές παραμέτρους, συγκριτικά με τα άτομα που ήταν στο εικονικό φάρμακο και καθυστερούσαν να λάβουν το ενεργό φάρμακο κατά δύο έτη [2]. Επιπλέον η πρώιμη ανοσοτροποποίηση φάνηκε ότι μπορεί να επηρεάσει ακόμη και την επιβίωση αυτών των ατόμων, όπως αναδείχθηκε από μια πρόσφατη μελέτη παρακολούθησης ατόμων για 21 έτη [3]. Καθίσταται λοιπόν φανερό ότι είναι επιτακτική μια πρώιμη παρέμβαση από τα αρχικά στάδια της νόσου με σκοπό την έγκαιρη τροποποίηση της ανοσολογικής απάντησης.

Η απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος στην ΠΣ φαίνεται ότι είναι μεγάλης έκτασης και αφορά στο σύνολο των κυτταρικών πληθυσμών. Τα Τ-κύτταρα (CD4+ (Th1, Th2, Th17), CD8+) στην περιφέρεια κινητοποιούνται έναντι αντιγόνων της μυέλινης, ενεργοποιούνται στους περιφερικούς λεμφαδένες, εισέρχονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, επανενεργοποιούνται, και στρέφονται εναντίον της μυέλινης και των ολιγοδεντροκυττάρων προκαλώντας απομυελίνωση και αξονική βλάβη [4]. Επιπλέον, στην ΠΣ φαίνεται ότι πάσχουν και τα ρυθμιστικά κύτταρα (TReg) παρουσιάζοντας μειωμένη λειτουργική ικανότητα ώστε να καταστείλουν την ανοσολογική αντίδραση [5]. Τελευταία, έχει επίσης αναδειχθεί ο σημαντικός ρόλος των Β-κυττάρων στην παθογένεια της ΠΣ, τα οποία σχετικά πρώιμα εισέρχονται στο ΚΝΣ σχηματίζοντας λεμφοζιδιακά κέντρα στις μήνιγγες, παράγοντας αντισώματα και επηρεάζοντας το φαινότυπο των Τ-κυττάρων και των μικρογλοιακών κυττάρων [6]. Τέλος, σημαντικό ρόλο ιδίως στο νευροεκφυλιστικό κομμάτι της ΠΣ έχουν τα κύτταρα της έμφυτης κυτταρικής ανοσίας (μικρογλοιακά κύτταρα, μονοκύτταρα, δεντριτικά κύτταρα) τα οποία μπορούν να συντηρήσουν μια λανθάνουσα φλεγμονώδη αντίδραση στο εγκεφαλικό παρέγχυμα που να είναι ανεξάρτητη των υποτροπών της νόσου. Οπότε σε αυτήν την πληθώρα των κυττάρων, μηχανισμών και αλληλεπιδράσεων το ερώτημα είναι, αν μπορούμε με κάποιο τρόπο να ρυθμίσουμε εκ νέου την ανοσολογική αντίδραση και, γιατί όχι, αν μπορούμε να εξαλείψουμε όλα αυτά τα αυτοαντιδραστικά κύτταρα, ώστε τα νέα κύτταρα που θα παράγει ο οργανισμός να είναι πιο ανεκτικά προς τα αυτο-αντιγόνα εγκαθιστώντας έτσι μια νέα ανοσολογική ισορροπία. Μια τέτοια νέα ισορροπία και μια επανεκκίνηση του ανοσοποιητικού συστήματος επιτυγχάνεται με τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος alemtuzumab.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα alemtuzumab στοχεύοντας σε ένα αντιγόνο, το CD52, που εκφράζεται κυρίως στα κυκλοφορούντα Β και Τ κύτταρα και ελάχιστα στα υπόλοιπα περιφερικά κύτταρα (μονοκύτταρα, πολυμορφοπύρηνα, μακροφάγα) αλλά και στα πρόδρομα κύτταρα, οδηγεί στην εξάλειψη των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων αφήνοντας ανέπαφα τα υπόλοιπα λευκά αιμοσφαίρια και τα αρχέγονα κύτταρα. Μετά από αυτήν την εξάλειψη των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων ξεκινά μέσα σε λίγες εβδομάδες ένα διακριτό πρότυπο επαναποικισμού των T και B-κυττάρων, το οποίο δυνητικά αλλάζει την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος δημιουργώντας ένα πιο «ανεκτικό περιβάλλον» για τα αυτοαντιγόνα: έτσι έχουμε μείωση του αριθμού των CD4+ και CD8+ Τ-κυττάρων, αύξηση του ποσοστού των ρυθμιστικών κυττάρων (TReg) και των κυττάρων της μνήμης (ιδίως των δραστικών κυττάρων της μνήμης-TEM και όχι των κυττάρων της κεντρικής μνήμης-TCM). Όσον αφορά στα Β κύτταρα έχουμε αύξηση των ώριμων παρθένων (Naïve) και μείωση των Β-κυττάρων της μνήμης. Τα νέα κύτταρα έχουν διαφορετικό προφίλ εκκρινόμενων κυττοκινών με αυξημένη αναλογία αντιφλεγμονωδών, μειωμένη αναλογία προφλεγμονωδών κυτταρονικών και αύξηση της έκκρισης νευροτροφικών παραγόντων, τα οποία επίσης συμβάλλουν στη δημιουργία του «ανεκτικού περιβάλλοντος». Η επίδραση αυτή στο ανοσοποιητικό σύστημα αφήνει ανεπηρέαστους τους πληθυσμούς και τη λειτουργικότητα των πολυμορφοπύρηνων, μακροφάγων, μονοκύτταρων, των δραστικών κυττάρων της μνήμης και των κυττάρων φυσικών φονέων, με αποτέλεσμα να μην επηρεάζεται ιδιαίτερα η άμυνα του οργανισμού έναντι των λοιμώξεων και η απάντηση στα αντιγόνα των εμβολιασμών. Ωστόσο, έχει φανεί ότι αυτή η αλλαγή στο ανοσοποιητικό σύστημα από το alemtuzumab μπορεί να προδιαθέσει σε ένα ποσοστό των ασθενών στην εμφάνιση κάποιων αυτοάνοσων νοσημάτων όπως θυρεοειδίτιδες, και πολύ σπάνια σε αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα ή αυτοάνοση σπειραματονεφρίτιδα.

Το σημαντικό όφελος στους ασθενείς από τη χρήση του alemtuzumab (το οποίο σημειωτέον χορηγείται ενδοφλεβίως καθημερινά επί πέντε ημέρες στην αρχή και για τρεις ημέρες μετά από ένα έτος) είναι ότι η επίδραση του φαρμάκου διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά το τέλος των χορηγήσεων. Πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα τετραετίας όπου φαίνεται ότι περίπου το 80% αυτών των ασθενών ήταν ελεύθεροι υποτροπών κατά το τρίτο και τέταρτο έτος, η πλειονότητα των οποίων χωρίς να λάβει κάποια άλλη αγωγή. Επίσης ένα 50% ήταν ελεύθεροι οποιασδήποτε κλινικής ή απεικονιστικής δραστηριότητας της νόσου, ενώ το 70% αυτών των ασθενών διατήρησαν ή βελτίωσαν τη λειτουργικότητά τους με βάση την κλίμακα αναπηρίας EDSS στο τέταρτο έτος παρακολούθησής τους [7]. Επιδράσεις αυτού του μεγέθους είναι πρωτόγνωρες στη θεραπευτική της ΠΣ, αλλά το σημαντικότερο πλεονέκτημα είναι η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα χωρίς ο ασθενής να έχει ανάγκη λήψης κάποιας άλλης αγωγής.

Συμπερασματικά, η χρήση του alemtuzumab στη θεραπευτική της ΠΣ αντιπροσωπεύει μια τελείως διαφορετική προσέγγιση, σε σχέση με αυτή που μέχρι τώρα γνωρίζουμε: πρώιμα στην πορεία της νόσου εξαλείφουμε τα κυκλοφορούντα Τ και Β λεμφοκύτταρα οδηγώντας σε μια επανεκκίνηση του ανοσοποιητικού συστήματος με αποτέλεσμα στην πλειονότητα των περιπτώσεων η νόσος να εισέρχεται σε μια μακρά ύφεση. Οπωσδήποτε το alemtuzumab αποτελεί ένα ισχυρό όπλο στη θεραπευτική της ΠΣ.

Βιβλιογραφία
1.
Rush CA, MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat Rev Neurol. 2015 Jun 2. doi: 10.1038/nrneurol.2015.85.
2.
PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology. 2001;56(12):1628-36.
3.
Goodin DS, Reder AT, Ebers GC, Cutter G, Kremenchutzky M, Oger J, Langdon D, Rametta M, Beckmann K, DeSimone TM, Knappertz V. Survival in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNβ-1b trial. Neurology. 2012;78(17):1315-22.
4.
Goverman J. Autoimmune T cell responses in the central nervous system. Nat Rev Immunol. 2009;9(6):393-407.
5.
Kleinewietfeld M, Hafler DA. Regulatory T cells in autoimmune neuroinflammation. Immunol Rev. 2014;259(1):231-44.
6.
Krumbholz M, Derfuss T, Hohlfeld R, Meinl E. B cells and antibodies in multiple sclerosis pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):613-23.
7.
Havrdova and colleagues. AAN 2015; abstract P7.276

Share.

About Author

Eπίκουρος καθηγητής νευρολογίας Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, νευρολογική κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Λάρισας

Comments are closed.