Σημαντικό όφελος από τη συγχορήγηση atezolizumab με nab-paclitaxel στον προχωρημένο, τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού (μελέτη IMpassion 130)

0

› Παναγιώτης Κατσαούνης
MD, MSc, Παθολόγος Ογκολόγος, Ά Ογκολογικό Τμήμα, «Metropolitan General»

Με τον όρο τριπλά αρνητικό καρκίνωμα μαστού αναφερόμαστε σε μία ειδική κατηγορία αδενοκαρκινωμάτων μαστού, τα οποία χαρακτηρίζονται από τη μη έκφραση ορμονικών υποδοχέων (οιστρογόνων και προγεστερόνης), καθώς και του υποδοχέα HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)[1]. Πρόκειται για μία νόσο η οποία, όταν εντοπίζεται σε προχωρημένο στάδιο (ανεγχείρητη, τοπικά προχωρημένη, ή μεταστατική νόσος) χαρακτηρίζεται από επιθετική συμπεριφορά και πτωχή πρόγνωση[3].

Με τριπλά αρνητικό καρκίνωμα μαστού διαγιγνώσκεται περίπου το 15% των γυναικών με αδενοκαρκίνωμα μαστού, και σε σχέση με τα θετικά για ορμονικούς υποδοχείς καρκινώματα μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών είναι κάτω από 40 ετών [2]. Ένας από τους κύριους λόγους για τη φτωχότερη πρόγνωση του τριπλά αρνητικού αδενοκαρκινώματος μαστού σε σχέση με τους άλλους υπότυπους είναι ότι, μέχρι σήμερα, η θεραπεία στη μεταστατική νόσο βασίζεται κυρίως στη χημειοθεραπεία, δεν υπάρχει δηλαδή διαθέσιμη στοχεύουσα θεραπεία, όπως κάποιος αντι-ΗΕR 2 παράγοντας ή ορμονικός χειρισμός.
Τα δεδομένα φαίνεται όμως πως αλλάζουν και περισσότερο φως φαίνεται στον ορίζοντα μετά την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της μελέτης IMpassion 130 στο τελευταίο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολόγων Ογκολόγων (ESMO), το οποίο διεξήχθη στο Μόναχο (19 – 23 Οκτωβρίου 2018).
Πιο συγκεκριμένα, σε αυτή τη μελέτη φάσης 3 ασθενείς πάσχουσες από μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα μαστού τριπλά αρνητικό, για το οποίο δεν είχαν λάβει οποιαδήποτε μορφή θεραπείας, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 είτε να λάβουν μονοθεραπεία με nab-paclitaxel (Abraxane) (πακλιταξέλη συζευγμένη με ανθρώπινη λευκωματίνη), είτε nab-paclitaxel σε συνδυασμό με atezolizumab. To atezolizumab (Tecentriq)είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων σημείου ελέγχου (immune check point inhibitors) και εκλεκτικά στοχεύει στον υποδοχέα PD-L1 (program death ligand – 1) εμποδίζοντας με αυτό τον τρόπο την αλληλεπίδραση του προαναφερθέντος υποδοχέα με τους υποδοχείς B7 /PD-1. Με αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται η αναστροφή της καταστολής των Τ λεμφοκυττάρων. Λαμβάνοντας υπόψιν ότι στο τριπλά αρνητικό αδενοκαρκίνωμα μαστού έχουν παρατηρηθεί υψηλά ποσοστά έκφρασης του PD-L1 στα T λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο, η προσθήκη του atezolizumab στη χημειοθεραπεία με τη συνεπακόλουθη ανοσοδιέγερση αποτελεί μία υποσχόμενη στρατηγική[4].

Συνολικά 902 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη να λάβουν είτε nab-paclitaxel σε συνδυασμό με atezolizumab είτε nab-paclitaxel ως μονοθεραπεία μέχρι προόδου νόσου ή εμφάνισης μη αποδεκτής τοξικότητας. Τα δύο πρωτογενή καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου, καθώς και η ολική επιβίωση, με την ανάλυση να πραγματοποιείται σε όλο τον πληθυσμό των συμμετεχόντων, καθώς και στην υποομάδα των αρρώστων που είχαν θετική έκφραση του PD-L1. Σημαντικό δευτερογενές καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό και η διάρκεια της αντικειμενικής ανταπόκρισης.
Όταν πραγματοποιήθηκε η στατιστική ανάλυση της μελέτης η μέση παρακολούθηση ήταν 12.9 μήνες στις ομάδες των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη. Συνολικά 358 ασθενείς (79.4%) στο σκέλος του atezolizumab/nab-paclitaxel και 378 ασθενείς (83.8%) στο σκέλος του nab-paclitaxel είχαν εμφανίσει κάποιο σύμβαμα (πρόοδο νόσου, είτε θάνατο). Το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένο στην ομάδα ασθενών που έλαβαν atezolizumab σε συνδυασμό με nab-paclitaxel έναντι της μονοθεραπείας με χημειοθεραπεία. Πιο συγκεκριμένα, το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν αυξημένο στην ομάδα της συγχορήγησης χημειοθεραπείας ανοσοθεραπείας [(7.2 μήνες έναντι 5.5 μήνες στο σκέλος της χημειοθεραπείας, 95% CI, 0.69-0.92; p=0.002](Εικόνα 1). Ακόμη καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην υποομάδα των ασθενών, οι οποίοι ήταν θετικοί για έκφραση του PD-L1, καθώς το όφελος στο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου στους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν atezolizumab μαζί με nab-paclitaxel ήταν 7.5 έναντι 5.0 μηνών στο σκέλος της χημειοθεραπείας, 95% CI, 0.49 – 0.78; P<0.001)] (Εικόνα 2).


Όσον αφορά το έτερο πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης, το οποίο ήταν η ολική επιβίωση, διαπιστώθηκε μία επιμήκυνση της τάξης των 3.7 μηνών στο σκέλος της χημειοανοσοθεραπείας σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (21.3 μήνες έναντι 17.6 μηνών). Σημειώνεται, όμως ότι δεν ήταν στατιστικά σημαντική η διαφορά (95% CI, 0.69 – 1.02; P=0.08. Πρέπει, όμως να τονισθεί ότι πρόκειται για ενδιάμεση ανάλυση, καθώς δεδομένα επιβίωσης ήταν δυνατόν να εξαχθούν μόνο σε 181 από 451(40.1%) ασθενείς στο σκέλος της συγχορήγησης atezolizumab/nab-paclitaxel και 88 από 184 ασθενείς (47.8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nab-paclitaxel. Στην ανάλυση της υποομάδας των ασθενών με PD-L1, αν και ακόμη, λόγω του στατιστικού σχεδιασμού της μελέτης δεν μπορεί να γίνει πλήρης ανάλυση, διαφαίνεται ένα ακόμη σημαντικότερο όφελος στην ολική επιβίωση από την προσθήκη της ανοσοθεραπείας με atezolizumab της τάξης των 10 περίπου μηνών με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 38% [ 25 μήνες έναντι 15.5 μηνών στο σκέλος της μονοθεραπείας με nab-paclitaxel ( HR=0.62; 95% CI, 0.45 – 0.86) (Εικόνα 3).


Στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε επίσης στο κύριο δευτερογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης. Πιο συγκεκριμένα, σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 56% στο σκέλος του nab-paclitaxel-atezolizumab έναντι 45.9% στο σκέλος της μονοθεραπείας με nab-paclitaxel. Tα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν ακόμη υψηλότερα στις PD-L1+ ασθενείς (58.9% στο σκέλος του atezolizumab έναντι 42.6% στο σκέλος του placebo/nab-paclitaxel). Σημειώνεται επίσης ότι στην ανωτέρω ομάδα ασθενών παρατηρήθηκε πλήρης ανταπόκριση στο 10.3% των ασθενών όταν συγχορηγήθηκε atezolizumab/nab-paclitaxel έναντι 1.1% στο σκέλος χορήγησης μονοθεραπείας με nab-placlitaxel. Τέλος, όσον αφορά τη διάρκεια της ανταπόκρισης στο σκέλος της χημειοανοσοθεραπείας έφθασε τους 7.4 μήνες έναντι 5.6 μηνών στο σκέλος της μονοθεραπείας με nab-paclitaxel.
Αναφορικά με την ασφάλεια της μελέτης, η θεραπεία του συνδυασμού χημειοθεραπείας ανοσοθεραπείας με το atezolizumab ήταν καλά ανεκτή. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες ασθενών, με πιο συχνά εμφανισθείσες την αλωπεκία, τη ναυτία, το βήχα και ουδετεροπενία. Από τις ευθέως σχετιζόμενες με την ανοσοθεραπεία παρενέργειες, η πιο συχνή ήταν ο υποθυρεοειδισμός. Σοβαρού βαθμού τοξικότητες (Grade 3 ή μεγαλύτερες) παρατηρήθηκαν στο 48.7% των ασθενών υπό χημειοθεραπεία-ανοσοθεραπεία και στο 42.2% των ασθενών στο σκέλος της μονοθεραπείας με χημειοθεραπεία με πλέον συχνές την ουδετεροπενία, την κόπωση, αναιμία και περιφερική νευροπάθεια. Από τις προαναφερθείσες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο η περιφερική νευροπάθεια παρατηρήθηκε σε υψηλότερα ποσοστά στο σκέλος της χημειοανοσοθεραπείας (5.5% vs 2.7%), κάτι που σύμφωνα με τον κύριο ερευνητή φαίνεται να οφείλεται στη μεγαλύτερη διάρκεια χορήγησης της ταξάνης στο σκέλος αυτό.

Kαταλήγοντας, τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης ΙΜpassion 130 δείχνουν σημαντική παράταση στο διάστημα ελεύθερο επιδείνωσης της νόσου, τόσο σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης όσο και στην υποομάδα των ασθενών, οι οποίες εκφράζουν τον υποδοχέα PD-L1 σε ποσοστό μεγαλύτερο του 1%. Κλινικό όφελος φαίνεται επίσης στην ολική επιβίωση, ιδιαίτερα στις ασθενείς PD-L1>1%, το οποίο δίνει πλεονέκτημα επιβίωσης που αγγίζει τους 10 επιπλέον μήνες. Αυξημένα ήταν επίσης τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης, όσο και η διάρκεια της ανταπόκρισης στις ασθενείς που έλαβαν συνδυαστικά atezolizumab//nab-paclitaxel. Σημειώνεται επίσης ότι η συγχορήγηση χημειοθεραπείας – ανοσοθεραπείας ήταν καλά ανεκτή για τη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών. Η μελέτη αυτή, ιδιαίτερα στους ασθενείς με PD-L1 θετικούς όγκους αποδεικνύει για πρώτη φορά την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας στο προχωρημένο τριπλά αρνητικό αδενοκαρκίνωμα διευρύνοντας μελλοντικά τις θεραπευτικές επιλογές σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Βιβλιογραφικές αναφορές
1. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M et al American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged version). Arch Pathol Lab Med. 2010 Jul;134(7):e48-72. Review
2. Trivers KF, Lund MJ, Porter PL et al The epidemiology of triple-negative breast cancer, including race. Cancer Causes Control. 2009 Sep;20(7):1071-82
3. den Brok WD, Speers CH, Gondara L et al Survival with metastatic breast cancer based on initial presentation, de novo versus relapsed. Breast Cancer Res Treat 2017; 161:549-56 
4. Mittendorf EA, Philips AV, Meric-Bernstam F et al PD-L1 expression in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol Res. 2014 Apr;2(4):361-70

Share.

About Author

Comments are closed.