Οι σημαντικότερες εξελίξεις στη ρευματολογία την τελευταία 20ετία

0

Γιώργος Βαϊόπουλος, MD, PhD, Παθολόγος – Ρευματολόγος,
Ομότιμος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Στον αιώνα που διανύουμε, με τις καινούργιες επιτεύξεις των θετικών επιστημών και με τη νέα τεχνολογία της Ιατρικής, είναι δυνατή η σύνδεση της κλινικής περιγραφής και της ανατομοπαθοφυσιολογίας των διαφόρων ρευματικών νοσημάτων.

Οι ραγδαίες επιτεύξεις κατά την τελευταία εικοσιπενταετία στη ρευματολογία αφορούν κυρίως την αιτιοπαθογένεια, τη διαγνωστική προσπέλαση κυρίως των αυτοανόσων και φλεγμονωδών νοσημάτων (εργαστηριακή και απεικονιστική), την κατάταξη των αγγειιτιδικών συνδρόμων, τα διαγνωστικά κριτήρια ταξινόμησης νοσημάτων, τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, τα νέα σύνδρομα, τις νέες θεραπευτικές εξελίξεις και ιδιαίτερα τους βιολογικούς παράγοντες, την επιγενετική, τα biosimilars, τα μικροβιώματα (microbiomes), τους βιοδείκτες, καθώς και τις κατευθυντήριες οδηγίες σε συνάρτηση με την έγκαιρη διαγνωστική προσέγγιση.

Θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες
Με την έκρηξη στη βιοτεχνολογία εδόθη η δυνατότητα μαζικής παραγωγής δεδομένων σχετικά με τις γενετικές και επιγενετικές διαταραχές των συστηματικών αυτοανόσων νοσημάτων. Έτσι, κατανοούνται πληρέστερα τα υποκείμενα παθογενετικά μονοπάτια (pathways) και αναπτύσσονται συνεχώς στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές. Χαρακτηριστικό επίτευγμα των τελευταίων δεκατιών είναι η ανάπτυξη βιολογικών παραγόντων κατά προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-1, IL-6, α-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol), τον αναστολέα των Τ λεμφοκυττάρων (T Cell Co-Stimulation Modulator, Abatacept), και των Β-λεμφοκυττάρων (anti-CD20, Rituximab) που χορηγούνται με άριστα αποτελέσματα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Το Ustekinumab, μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της IL-12 και IL-23 για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα και το Secukinumab, μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της IL-17A, που έχει δράση στην ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα. Για το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο στους νέους βιολογικούς παράγοντες περιλαμβάνονται το Sifalimumab (anti – IFNa MoAb) και το Belimumab (anti-BAFF, B-cell activating factor), καθώς και το Epratuzumab, που έχει στόχο την CD-22, ένα μόριο που ευρίσκεται στην επιφάνεια των B λεμφοκυττάρων, που δεν μειώνει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων και δεν φαίνεται να προκαλεί αύξηση της ευαισθησίας σε λοιμώξεις.
Για το σκληρόδερμα, Rituximab, Tocilizumab και Fresolimumab (inhibition of TGF-β).
Για τις c-ANCA αγγειίτιδες το Rituximab, για τηνκροταφική αρτηρίτιδα το anti-IL-17A mοAb και το Tocilizumab για τις ανθεκτικές μορφές.
Για τη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet τo Apremilast (αναστολέας φωσφοδιεστεράσης 4), για τις αφθώδεις κυρίως εκδηλώσεις, και το Gevokizumab, εξανθρωποποιημένο MoAb ανταγωνιζόμενο τη IL-1β δραστηριότητα, για τη ραγοειδίτιδα. Θα πρέπει να τονισθεί και η επιτυχής δράση του Infliximab (anti-TNF) στην πανραγοειδίτιδα της νόσου, που για πρώτη φορά έγινε παγκοσμίως γνωστή από τον καθηγητή παθολογίας-ρευματολογίας Πέτρο Σφηκάκη και τους συνεργάτες του (Lancet. 2001).
Για τη νόσο Still των ενηλίκων, καθώς και για τα άλλα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα οι αναστολείς της IL-1 (Anakinra: anti IL-1Ra και Canakinumab: anti ΙL-1b).
Επίσης, τα προσφάτως αναπτυσσόμενα μόρια – πχ. η janus kinase inhibitor CP-690550 (Tofacitinib), η spleen tyrosine kinase inhibitor R788 (Fostamatinib)– στοχεύουν άλλες όψεις του καταρράκτου της φλεγμονής.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Τη δεκαετία του ‘90 δύο νέα φάρμακα προστέθηκαν στην θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η κυκλοσπορίνη και η λεφλουνομίδη. Η κυκλοσπορίνη με πρώτη ένδειξη την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος για να παρεμποδιστεί η απόρριψη του μοσχεύματος στις μεταμοσχεύσεις, απέδειξε ακολούθως αποτελεσματικότητα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα αλλά και στην ψωριασική αρθρίτιδα. Όμως, οι βιολογικές θεραπείες που ήδη αναφέρθηκαν, άλλαξαν άρδην την κλινική εικόνα και την εξέλιξη της νόσου.

Σχέση μεταξύ περιοδοντίτιδας και ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ)
Η porphyromonas gingivalis, μείζον βακτηρίδιο της περιοδοντικής νόσου, εκφράζει τη μοναδική peptidylarginine deiminase (PPAD), ενδεχομένως παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεια της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η απάντηση στην περιοδοντίτιδα σχετίζεται με μη-κιτρουλλιωμένα πεπτίδια, συνηγορώντας ότι τα πεπτίδια αυτά διασπούν την ανοσολογική ανοχή και μπορούν να εμπλακούν στην παθογένεια της νόσου. Η κιτρουλλινοποίηση (ή κιτρουλλινίωση) μιας πρωτεΐνης, ή ενός πεπτιδίου, είναι η μετατροπή των καταλοίπων αργινίνης σε κατάλοιπα κιτρουλλίνης. Γίνεται κάτω από συνθήκες φλεγμονής, απόπτωσης, ή κερατινοποίησης των κυττάρων. Η porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase έχει ενοχοποιηθεί για το έναυσμα της ΡΑ, δημιουργώντας κιτρουλλινωμένα νεοαντιγόνα. Τα άτομα με περιοδοντίτιδα, επομένως, εκτίθενται σε κιτρουλλιωμένα Ags, τα οποία ενδεχομένως καθίστανται συστηματικά αντιγόνα. Η έκθεση στον καπνό προκαλεί κιτρουλλινοποίηση στις πρωτεΐνες, οι οποίες, αφού υποστούν επεξεργασία από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, παρουσιάζονται συνδεμένες με HLA τάξεως ΙΙ (ΡΕ) σε CD4+ κύτταρα, με αποτελέσματα ενεργοποίηση της ανοσολογικής απάντησης και παραγωγή αντι-CCP αντισωμάτων. Επομένως, το κάπνισμα συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΡΑ επάγοντας την παραγωγή αντι-CCP, αλλά και ρευματοειδούς παράγοντα, που υποδηλώνει μηχανισμούς σχετιζόμενους με την ενεργοποίηση του Β λεμφοκυττάρου.

Ουρική νόσος
Νέα φάρμακα που σχετίζονται με τη μείωση του ουρικού οξέος, όπως είναι: α) η Rasburicase (Fasturtec), μη πεγκυλιωμένη ουρικάση (uricase oxidase), η pegloticase (Crystexxa), μια pegylated μορφή ανασυδυασμένης ουρικάσης, το Febuxostat, (νέος αναστολέας μη πουρινικός της οξειδάσης της ξανθίνης και β) το μονοκλωνικό αντίσωμα Canakinumab (Ilaris) – αναστολέας της IL-1β.

Οστεοπόρωση
Tα τελευταία χρόνια έχουν ανακαλυφθεί και έχουν κυκλοφορήσει νέα αποτελεσματικά φάρμακα, τα οποία, εκτός από τη δυνατότητα αναστολής της οστικής απώλειας, έχουν τη δυνατότητα σημαντικής αύξησης της οστικής μάζας και αποκατάστασης της διαταραγμένης οστικής δομής. Στις νεότερες θεραπείες συμπεριλαμβάνεται και το μονοκλωνικό αντίσωμα Denosumab κατά του RANKL (receptor activator of NFKB-ligand), καταστέλλοντας την οστική απορρόφηση, καθώς και το μονοκλωνικό anti-sclerostin αντίσωμα (Romosozumab) που οδηγεί σε μεγαλύτερη αύξηση της οστικής πυκνότητας.

Νοσήματα σχετιζόμενα με IgG4
Πολυοργανικό λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα με ινωτικές φλεγμονώδεις βλάβες που χαρακτηρίζονται από ογκόμορφες αλλοιώσεις (διάχυτη ή εστιακή διεργασία), πυκνές λεμφοπλασματοκυτταρικές διηθήσεις πλούσιες σε IgG4 θετικά πλασματοκύτταρα, σπειροειδή ίνωση, και συχνά από αυξημένη IgG4 του ορού. Προσβάλλουν κυρίως άνδρες, με κλινικά συμπτώματα από πληθώρα οργάνων (εξωκρινείς, πάγκρεας, νεφρούς, πνεύμονες, θυρεοειδή). Στον αστερισμό του IgG4 ανήκουν συνήθως η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, η σκληρυντική χολαγγειίτιδα, η νόσος Mickuliz, η σκληρυντική σιελο-αδενίτιδα (όγκος Kuttner), η οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, η περιαορτίτιδα, η θυρεοειδίτιδα Hashimoto, θυρεοειδίτιδα Reidel, κ.α. Εκδηλώνονται σε 2 ή περισσότερα όργανα ταυτόχρονα ή διαδοχικά, σπάνια σε 1 όργανο. Σπάνια συνοδεύεται από πυρετό. Η CRP είναι αυξημένη. Η διαφορική διάγνωση γίνεται από σύνδρομο Sjögren, σαρκοείδωση, νόσο Castleman, κοκκιωμάτωση Wegener, λέμφωμα, καρκίνο. Θεραπευτικά χρησιμοποιείται κορτιζόνη. Σε ανθεκτικές καταστάσεις έχει δοκιμαστεί Rituximab.

Επιγενετική (epigenetic)
Είναι αναγνωρισμένος πλέον ο ρόλος της επιγενετικής, δηλαδή της επίδρασης μη γενετικών παραγόντων του περιβάλλοντος {ενδοκυτταρικοί παράγοντες, εξωγενείς παράγοντες (π.χ., μικρόβια (χαρτογράφηση μικροβιώματος), ιοί, διατροφή, ακτινοβολία κ.α.} στην παθογένεια των ρευματικών νοσημάτων. Ο ανθίζων κλάδος της επιγενετικής αναμένεται να συνεισφέρει μια γενιά καινοτόμων φαρμάκων επιλεκτικής στόχευσης που θα συμπληρώσει το ήδη υπάρχον οπλοστάσιο θεραπευτικών προσεγγίσεων. Οι επιγενετικοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεια ρευματικών νοσημάτων όπως, π.χ. στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οστεοαρθρίτιδα, ΣΕΛ και σκληρόδερμα.

Προκαλσιτονίνη (PCT)
Eίναι χρήσιμος δείκτης για τη διάκριση μεταξύ έξαρσης της νόσου και λοίμωξης σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Η PCT (προπεπτίδιο της καλσιτονίνης) μπορεί με ασφάλεια να χρησιμεύσει για την πρώιμη διαφορική διάγνωση μεταξύ βακτηριακής λοίμωξης και εμπύρετης έξαρσης του ΣΕΛ.

Καρδιαγγειακή συννοσηρότητα στα ρευματικά νοσήματα
Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλα φλεγμονώδη νοσήματα των αρθρώσεων εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο προώρου θανάτου σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, λόγω αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, που φαίνεται να σχετίζεται με την αθηρωμάτωση. Λόγω της υπάρχουσας αγγειϊτιδικής νόσου στο φάσμα της υπάρχουσας φλεγμονώδους διεργασίας, προκαλείται επαγωγή στην αθηροσκλήρωση (accelerated atherosclerosis). Απαιτείται δε επιθετική αντιμετώπιση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και θεραπεία της υποκείμενης ρευματικής νόσου. Φαίνεται ότι οι στατίνες ελέγχουν και τη φλεγμονώδη διαδικασία στους συγκεκριμένους ασθενείς.

Φλεγμονόσωμα (inflammasome)
Το φλεγμονόσωμα ανακαλύφθηκε από τον καθηγητή Jürg Tschopp και την ομάδα του στο Πανεπιστήμιο της Λωζάνης, το 2002. Είναι πρωτεϊνικό σύνολο του κυτταροπλάσματος (π.χ. NALP3 (κρυοπυρίνη) – φλεγμονόσωμα), το οποίο συγκροτείται σε λειτουργικό σύμπλεγμα υπό την επίδραση επαγωγικών σημάτων (π.χ. κρύσταλλοι ουρικού οξέος κ.α.) και καταλήγει στο σχηματισμό μεσολαβητών (π.χ. κασπάση 1) που επάγουν την παραγωγή και έκκριση φλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. IL-1β). Το φλεγμονόσωμα είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση της φλεγμονώδους διεργασίας και έχει δειχθεί ότι επάγει την κυτταρική πυρόπτωση, μία διαδικασία προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που διαχωρίζεται από τη απόπτωση. Η άνευ εμφανούς πυροδοτικού μηχανισμού ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος οδηγεί στην εκδήλωση της φλεγμονής που χαρακτηρίζει τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα (π.χ. νόσος Still των ενηλίκων, νόσος Αδαμαντιάδη – Behcet, συστηματική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, ουρική αρθρίτιδα), αίτιο των οποίων είναι συνήθως μεταλλάξεις που προκαλούν αύξηση της λειτουργικότητας των πρωτεϊνών του φλεγμονοσώματος.

Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα
Τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα είναι μία ομάδα γενετικών διαταραχών με βασικά κλινικά χαρακτηριστικά τον υποτροπιάζοντα πυρετό και την προσβολή των ορογόνων υμένων. Αντίθετα από τις αυτοάνοσες διαταραχές (όπως π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος), που οφείλονται σε ανωμαλίες του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, στα αυτοφλεγμονώση νοσήματα δεν παρατηρείται παραγωγή αυτοαντισωμάτων ή αντιγονοειδικών Τ-λεμφοκυττάρων. Τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα οφείλονται σε σφάλματα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Στα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα ανήκουν: ο οικογενειακός μεσογειακός πυρετός, η νόσος Αδαμαντιάδη – Behcet, η νόσος του Still των ενηλίκων, το σχετιζόμενο με τον TNF-υποδοχέα περιοδικό σύνδρομο, τα CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) κ.α.

Οστεοαρθρίτιδα
Οι νέες αναδυόμενες θεραπείες βασιζόμενες στα stem cells, καθώς και οι platelet-rich plasma (PRP – πηγή αυτολόγων αιμοπεταλίων) που είναι πλάσμα εμπλουτισμένο με αιμοπετάλια, παρέχοντας διαφόρους αυξητικούς παράγοντες και άλλες κυτταροκίνες που διεγείρουν την επούλωση των βλαβών του οστού, των χόνδρων και των τενόντων, ενδεχομένως ανοίξουν νέους θεραπευτικούς ορίζοντες.

Νεότερα στη διαγνωστική προσπέλαση
Anti-CCP αντισώματα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Στρέφονται έναντι κιτρουλλινωμένων πεπτιδίων (Ags που περιέχουν το ασύνηθες αμινοξύ κιτρουλλίνη). Oρολογικός δείκτης για τη πρώιμη διάγνωση και πρόγνωση της ΡΑ. Μπορεί να είναι θετικά και σε ασθενείς με ΡΑ, όπου ο RF είναι αρνητικός. Όμως, μπορεί να ανιχνευθούν, σε μικρό όμως ποσοστό (μικρότερο απ’ ό,τι ο RF), σε λοιμώξεις (ιογενείς, βακτηριακές, παρασιτικές), καθώς και σε άλλα ρευματικά νοσήματα.
Tα ANCA για τις συστηματικές αγγειίτιδες των αγγείων μέσου και μικρού μεγέθους.
Τα αντι-φωσφολιπιδικά αντισώματα για το αντίστοιχο σύνδρομο.
Τα νέα αυτοαντισώματα για τη μυοσίτιδα, όπως είναι η πρόσφατη ανακάλυψη των αυτοαντισωμάτων cN-1A (cytosolic 5′-nucleotidase 1A) παρέχει ορολογικό εργαλείο για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ των φλεγμονωδών μυοπαθειών.
Το U/S για τα μυοσκελετικά προβλήματα και την κροταφική αρτηρίτιδα, που μπορεί να καθορίσει το σημείο της ενδεχόμενης βιοψίας.
Η MRI των ιερολαγονίων και το Β27 για τη διάγνωση της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδος.
Το DECT (dual energy CT) για τη διάγνωση της κρίσεως ουρικής αρθρίτιδας, επιτρέποντας την απεικόνιση των ουρικών κρυστάλλων.

Βραβείο Nobel Ιατρικής το 2011
Το βραβείο Nobel στην Ιατρική το έτος 2011 μοιράστηκαν εξίσου οι Bruce A. Beutler και Jules A. Hoffmann «για τις ανακαλύψεις σχετικά με την ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας», και ο Ralph M. Steinman για την «ανακάλυψη του δενδριτικού κυττάρου και του ρόλου του στην προσαρμοστική ανοσία».

shutterstock_331209395_fmt

Επίλογος
Η έρευνα συνεχίζεται για βιοδείκτες και μοριακά δίκτυα τα οποία μπορούν να βοηθήσουν καλύτερα την κατανόηση των ποικίλων απαντήσεων των θεραπευτικών στόχων. Στο μέλλον, οι νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, ιδιαίτερα η γονιδιακή θεραπεία, ενδεχομένως να επιφέρουν και την ίαση αρκετών αθεράπευτων, μέχρι σήμερα τουλάχιστον, ρευματικών νοσημάτων.

References
1. Romain PL. What’s new in rheumatology. Up To Date, Oct, 2015.
2. Yasser El Miedany. e-Rheumatology: are we ready? Clin Rheumatol (2015) 34:831–837.
3. Rheumatology practice in Britain: 50 years in evolution, as seen through the eyes of the Journal. Rheumatology 2011; 50: 1001-1003.
4. Paul P Tak and Joachim R Kalden. Advances in rheumatology: new targeted therapeutics. Arthritis Research & Therapy 2011, 13 (Suppl 1) S5.
5. Strand V, Kimberly R, Isaacs JD. Biologic therapies in rheumatology: lessons learned, future directions. Nat Rev Drug Discov. 2007 Jan; 6(1):75-92.
6. David B. Hellmann and John B. Imboden. Update in Rheumatology: Evidence Published in 2014. Ann Intern Med 2015;162:

Share.

About Author

Comments are closed.