Ακτινογραφία της συνύπαρξης Κορωνοϊού και Υπέρτασης – Αντιϋπερτασικά φάρμακα του Συστήματος Ρενίνης Αγγειοτενσίνης (RAS) στην θεραπεία κατά του Covid-19: Μειώνουν τον κίνδυνο θανάτου
VASSO APOSTOLOPOULOS
Professor of Immunology, Victoria University, Melbourne, Australia, Pro Vice-Chancellor
ANTHONY ZULLI
Associate Professor of Immunology, Victoria University, Melbourne, Australia
ΓΙΑΝΝΗΣ ΜΑΤΣΟΥΚΑΣ
Καθηγητής Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών, Πρώην Πρόεδρος Τμήματος Χημείας, Ιδρυτής του ΜΠΣ “Ιατρική Χημεία”, Εθνικός Εκπρόσωπος της Ελλάδας στο Παγκόσμιο Συμβούλιο MSIF (Multiple Sclerosis International Federation), Adjunct Professor, University of Calgary, Alberta, Canada, Adjunct Professor, Victoria University, Melbourne, Australia
Πρόσφατες μελέτες από ερευνητές του Πανεπιστημίου Wuhan στην Κίνα και Πανεπιστημίων στις ΗΠΑ, Καναδά, Ηνωμένο Βασίλειο, Ισραήλ έδειξαν ότι μεταξύ αυτών που έχουν νοσήσει με Covid 19 οι υπερτασικοί με θεραπεία Αναστολέων του Μετατρεπτικού Ενζύμου ACE1 της Αγγειοτενσίνης (τύπου Εναλαπρίλης) και του Υποδοχέα της Αγγειοτενσίνης (Σαρτάνες) έχουν μικρότερο ποσοστό θνησιμότητας σε σχέση με ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν τους παραπάνω αναστολείς.
Οι μελέτες έδειξαν μια προστατευτική δράση καθώς δεσμεύουν τους υποδοχείς-πόρτες αποτρέποντας την είσοδο του ιού στα υγιή κύτταρα των πνευμόνων και της καρδιάς (B. Chirag et al, JAMA Cardiol, April 3, 2020/Hogliang Li et al, Circulation Research, April 17, 2020/ Gurwitz D. et al, Drug Dev Res, March 4, 2020).
Σήμερα, γνωρίζουμε ότι ο ιός SARS-Cov-2 (Covid 19) χρησιμοποιεί το Μετατρεπτικό Ένζυμο τύπου 2 (ΑCE2) του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης ως κυτταρικό υποδοχέα για την είσοδο του στα κύτταρα: στον πνεύμονα προκαλώντας πνευμονία και στην καρδιά προκαλώντας μυοκαρδίτιδα. To μετατρεπτικό ένζυμο ACE2 της Aγγειοτενσίνης II, ομόλογο του ενζύμου ACE1 που μετατρέπει την αδρανή αγγειοτενσίνη Ι (δεκαπεπτίδιο) στην δραστική αγγειοτενσίνη ΙΙ (οκταπεπτίδιο), παίζει σπουδαίο και ευεργετικό ρόλο μετατρέποντας την επιβλαβή Αγγειοτενσίνη ΙΙ στην επωφελή Αγγειοτενσίνη (1-7) Αλαμαντίνη η οποία εξισορροπεί τις επιβλαβείς δράσεις της Αγγειοτενσίνης ΙΙ. Το επταπεπτίδιο Αλαμαντίνη και συναφή πεπτίδια όπως η Ασπαμαντίνη ρυθμίζουν την καρδιακή λειτουργία και την ομοιοστασία της αρτηριακής πίεσης. Με βάση τα ευρήματα των ερευνητικών ομάδων η χρήση των Αναστολέων του Συστήματος RAS (Renin Angiotensin System) και τα επταπεπτίδια της Αγγειοτενσίνης όπως Αλαμαντίνη και Ασπαμαντίνη και οι μιμητές των θα μπορούσαν να προασπίζουν τους ασθενείς που πάσχουν από τον Covid 19 και να συμβάλουν στην αποθεραπεία των.
Σημαντική ερευνητική εργασία μας για τον κορωνοϊό με τίτλο “Could DIZE be the answer to Covid 19” έγινε πρόσφατα δεκτή και δημοσιεύτηκε στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Maturitas του Εκδοτικού Οίκου Elsevier (2 /7/2020). Η μελέτη ερευνητών του Πανεπιστημιου Victoria της Αυστραλίας περιγράφει καινοτόμο μέθοδο αντιμετώπισης της μόλυνσης από τον Covid 19 με τροποποίηση του συστήματος “Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη” το οποίο ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση. Η εργασία έχει επιλεγεί και δημοσιεύτηκε λόγω των ευρημάτων της ως Editorial στο τρέχον τεύχος του περιοδικού.
Τα κύρια συστατικά του συστήματος Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη είναι το οκταπεπτίδιο Αγγειοτενσίνη ΙΙ υπεύθυνο για την αρτηριακή πίεση και τα επταπεπτίδια Αλαμαντίνη και Ασπαμαντίνη (Ang1-7) τα οποία εξισορροπούν την βλαπτική δράση της Αγγειοτενσίννης ΙΙ συμβάλλοντας θετικά στην ομαλή κυκλοφορία του αίματος στις αρτηρίες. Τα δύο επταπεπτίδια είναι χρήσιμα για τη ροή του αίματος και την απαραίτητη ισορροπία των πεπτιδικών συστατικών του συστήματος.Το οκταπεπτίδιο Αγγειοτενσίνη ΙΙ προκύπτει από το ένζυμο ACE1 το οποίο μετατρέπει το αδρανές δεκαπεπτίδιο Αγγειοτενσίνη Ι στο δραστικό παθογόνο οκταπεπτίδιο Αγγειοτενσίνη ΙΙ. Τα επταπεπτίδια Αλαμαντίνη και Ασπαμαντίνη προκύπτουν από το ένζυμο ACE2 το οποίο αποκόπτει το τελικό αρωματικό αμινοξύ Φαινυλαλανίνη της Αγγειοτενσίνης Ι. Η Φαινυλαλανίνη από τις μελέτες δομής δραστικότητας ενοχοποιείται για την παθογόνο δράση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Η εργασία αφορά σημαντική εργαστηριακή μελέτη του συστήματος Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη με την οποία προτείνεται μέθοδος θεραπείας από τον Covid 19 με συγκεκριμένες συνθέσεις οι οποίες προστατεύουν τα κύτταρα των πνευμόνων και της καρδιάς από την μόλυνση με τον κορονοϊό για την οποία ενοχοποιείται η Αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η ένωση DIZE (Diminazene aceturate) του άρθρου είναι μια πολυαρωματικη χημική σύνθεση που περιέχει δομικά χαρακτηριστικά της πεπτιδικής ορμόνης Αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η ένωση διαπιστώθηκε ότι επηρεάζει θετικά το κυκλοφοριακό σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης με την αύξηση του ενζύμου ACE2 του συστήματος το οποίο αντίστροφα μειώνει τα συμπτώματα από την μόλυνση με SARS-Cov-2. Η αύξηση του ενζύμου ACE2 αυξάνει τα επίπεδα των ευεργετικών επταπεπτιδίων και μειώνει τα επίπεδα της τοξικής Αγγειοτενσινης ΙΙ. Αυτό είναι πολύ σημαντικό για την μείωση των συμπτωμάτων από την μόλυνση όπως επισημαίνεται στο άρθρο.
Μεταξύ των συνθέσεων οι οποίες προστατεύουν και θεραπεύουν από την μόλυνση από Covid19 είναι επίσης αντιυπερτασικά φάρμακα, όπως αναστολείς της Αγγειοτενσίνης, τα οποία ρυθμίζουν το σύστημα Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη με αποκλεισμό της πρόσδεσης της παθογόνου Αγγειοτενσίνης στους υποδοχείς της. Οι ενώσεις αυτές διαπιστώθηκε πρόσφατα από μελέτες ερευνητών του Πανεπιστημίου Wuhan στην Κίνα, οι οποίες δημοσιεύτηκαν στο έγκριτο περιοδικό Circulation Research το 2020, ότι μειώνουν την θνητότητα και θεραπεύουν υπερτασικούς ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον κορωνοϊό.
Η μελέτη απέδειξε ότι τα αντιυπερτασικά φάρμακα του συστήματος Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη όπως οι αναστολείς Αγγειοτενσίνης ΙΙ (Σαρτάνες), και αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου ΑγγειοτενσίνηΙ (όπως Εναλαπρίλη/Καπτοπρίλη) θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν κατά της πνευμονικής λοίμωξης που προκαλείται από τη νόσο Covid 19. Όπως έχει πλέον αποδειχθεί ο ιός SARS-Cov-2 εισέρχεται στον οργανισμό και μολύνει τα υγιή κύτταρα στους πνεύμονες μέσω του μετατρεπτικού ενζύμου ACE2 του συστήματος Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη. Ο ιός SARS-Cov-2 προσδένεται στο ένζυμο ACE2 το οποίο και αδρανοποιεί αποκόπτοντας το από την επιφάνεια του κυττάρου με αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη παραγωγή της τοξικής και παθογόνου πεπτιδικής ορμόνης Αγγειοτενσίνη ΙΙ η οποία είναι παράγοντας και αιτία πρόκλησης υπέρτασης και η οποία φαίνεται να προκαλεί τη λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος. Η λοίμωξη προέρχεται από την υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος η οποία οδηγεί στην υπέρ έκκριση κυτταροκινών, μεταξύ των οποίων Ιντερλευκίνη 6, την γνωστή “καταιγίδα κυτοκινών”. Οι αναστολείς του συστήματος Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη φαίνεται να προστατεύουν τα κύτταρα από τον Covid 19.
Η ερευνητική ομάδα στην Ελλάδα και Αυστραλία, πέραν της έρευνας για την Σκλήρυνση κατά Πλάκας, έχει ασχοληθεί με την έρευνα του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης. Είναι η πρώτη παγκοσμίως η οποία σχεδίασε και συνέθεσε αριστουργηματικές κυκλικές δομές του πεπτιδίου Αγγειοτενσίνη στη βάση μοριακού μοντέλου που έχει αναπτύξει με ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημιου Calgary στον Καναδά. Η συγκεκριμένη έρευνα σχεδιασμού και σύνθεσης μιμητών Αγγειοτενσίνης ΙΙ, όπως οι Σαρτάνες, έχει βραβευθεί από την Ακαδημία Αθηνών, τον Οργανισμό Βιομηχανικής Ιδιοκτησίας (OBI) και την Ευρωπαϊκή Κοινότητα (BIOMED) με μεγάλη χρηματοδότηση έρευνας. Στη σημαντική έρευνα συμμετέχουν ερευνητικές ομάδες από πολλές χώρες.
Οι εργασίες της ερευνητικής ομάδας στην πεπτιδική ορμόνη Αγγειοτενσίνη και παράγωγα της καθώς και στο σύστημα Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη έχουν δημοσιευθεί σε κορυφαία επιστημονικά περιοδικά του πεδίου, μεταξύ των οποίων το Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Biological Chemistry, Cardiovascular Therapeutics, Current Molecular Pharmacology. Οι εργασίες των στην ορμόνη Αγγειοτενσίνη και στο διαμορφωτικό μοντέλο που πρότειναν απετέλεσαν την βάση σχεδιασμού και σύνθεσης αντιυπερτασικών αναλόγων των Σαρτανών που μιμούνται αλλά ανταγωνίζονται την τοξική Αγγειοτενσίνη με αποτέλεσμα την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Οι Σαρτάνες και οι αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου φαίνεται να προστατεύουν τα κύτταρα από την μόλυνση Covid 19.
Η πλήρης χαρτογράφηση του γενετικού και πρωτεϊνικού υλικού του κορωνοϊού άνοιξε πλέον νέους δρόμους για τη σύνθεση πεπτιδικών αναστολέων κατά του Covid-19, πέρα των αντι ιϊκών μορίων, και για την παραγωγή εμβολίου το οποίο προετοιμάζεται από φαρμακευτικές εταιρίες. Πρόσφατο άρθρο στις 30 Μαρτίου 2020 στο Nature από ερευνητές του Ινστιτούτου Iολογίας του Πανεπιστημίου Wuhan στην Κίνα αποκάλυψε μια πεπτιδική αλληλουχία αμινοξέων, κωδικοποιημένη ως ΕΚ1, η οποία αναστέλλει τη μόλυνση από το SARS-COV-2. Η πεπτιδική αλληλουχία εμποδίζει τη σύντηξη της πεπτιδικής ακίδας της R πρωτεϊνης Spike (καρφί) του κορωνοϊού με το ένζυμο ACE2 του συστήματος Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη το οποίο αποτελεί την είσοδο του ιού στο υγιές κύτταρο, προστατεύοντας το από τη μόλυνση. Στη βάση αυτής της αλληλουχίας παρήχθησαν ισχυρότεροι αναστολείς με σύνδεση μορίων χοληστερόλης η οποία επιτρέπει ισχυρότερη πρόσβαση του αναστολέα στα κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι την πρόσδεση του κορωνοϊού και κατά συνέπεια τη μόλυνση.
Η ερευνητική μας ομάδα στη βάση της εμπειρίας της στο σύστημα Ρενίνη-Αγγειοτενσίνη και στη Χημεία εμβολίων για καρκίνο και σκλήρυνση κατά πλάκας έχει στρέψει το ενδιαφέρον της στην έρευνα αναζήτησης θεραπευτικών μορίων κατά του Covid 19. H σύσταση ενός ερευνητικού consortium στην Ελλάδα στο οποίο θα συμμετέχουν εξειδικευμένες ομάδες Μοριακής Βιολογίας, Ανοσολόγων και Λοιμωξιολόγων θα είναι πολύ χρήσιμη.
INTERACTION BETWEEN ACE2 AND SARS – COV – 2
Shuai Xia et al, Inhibitors of SARS-Cov-2 (previously 2019-nCov) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor EK1C4 targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrace fusion, Nature, 30 March, 2020
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1 Tawar Qaradakhi et al, Could DIZE be the answer to Covid 19, Maturitas(Editorial), July 4, 2020 https://www.maturitas.org/article/S0378-5122(20)30326-1/pdf
2 Tawar Qaradakhi et al, The potential actions of angiotensin converting enzyme II (ACE2) activator Diminazene aceturate (DIZE) in various diseases, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, January, 2020
3 Tawar Qaradakhi et al, Alamandine reverses hyperhomocysteinemia-induced vascular dysfunction via PKA- dependent mechanisms, Cardiovascular Therapeutics, 35 (6), 12306, 2017
4 Vasso Αpostolopoulos et al, The long road of Immunotherapeutics against Multiple Sclerosis, Brain Sciences, 10 (5), 288, 2020.
5 Hongliang Li et al, Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with Covid-19, Circulation Research, 17 April, 2020
6 David Gurwitz, Angiotensin Receptor blockers (ARBs) as tentative SARS-Cov-2 therapeutics, Drug Dev Res, Mar 4, 2020
7 Shuai Xia et al, Inhibitors of SARS-Cov-2 (previously 2019-nCov) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion, Nature, 30 March, 2020
8 Gustavo H. Marin, Facts and reflection on Covid-19 and anti-hypertensive drugs, Drug Discoveries & Therapeutics, 26 March, 2020
9 Juan Simon Rico-Mesa et al, Outcomes in Patients with Covid-19 Infection Taking ACEI/ARB, Current Cardiology Reports, 14 April, 2020
10 Bavishi Chirag et al, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers, JAMA Cardiol, 3 April, 2020
11 J. M. Parks and J. C. Smith, How to Discover Antiviral Drugs Quickly, The New England Journal of Medicine, 31 May, 2020
12 J. Jaimes et al, Phylogenetic Analysis and Structural Modeling of SARS-Cov-2 Spike Protein Reveals an Evolutionary Distinct and Proteolytically Sensitive Activation Loop, Journal of Molecular Biology, 432, 3309-3325, 2020
13 M. Hoffman et al, A multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-Cov-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells, Molecular Cell, 78, 779-784, 202014. Shuai Xia et al, Fusion mechanism of 2019-nCov and fusion inhibitors targeting HR1 domain in spike protein, Cellular & molecular immunology, 11 February, 2020
15 Michaela Michalatou et al, Transdermal Delivery of At1 Receptor Antagonists Reduce Blood Pressure and Reveal a Vasodilatory Effect on Kidney Blood Vessels, Current Molecular Pharmacology, 11, 226-236, 2018
