Οι νεότερες εξελίξεις στην αντιμετώπιση της νόσου του Crohn

0

Γεράσιμος Ι. Μάντζαρης, συντονιστής διευθυντής γαστρεντερολογίας, MB, PhD, AGAF, FEBG, γαστρεντερολογικό τμήμα,
ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός»

Τί είναι η νόσος του Crohn
Αν και περιπτώσεις της νόσου είχαν περιγραφεί στο παρελθόν, η ονομασία δόθηκε για να τιμήσει τον Burrill Crohn που ως μέλος ομάδας με τους Ginzburg και Oppenheimer περιέγραψαν αναλυτικά περιπτώσεις ασθενών με κοκκιωματώδη εντερίτιδα στο νοσοκομείο Mount Sinai της Νέας Υόρκης το 1932. Η νόσος με την ελκώδη κολίτιδα και μια ενδιάμεση μορφή, την αταξινόμητη κολίτιδα, ανήκουν στο φάσμα των χρόνιων ιδιοπαθών φλεγμονωδών νόσων του εντέρου (ΙΦΝΕ).

Ποιοί προσβάλλονται από νόσο του Crohn
Άνδρες και γυναίκες κάθε ηλικίας προσβάλλονται εξ ίσου, αλλά συνηθέστερα η νόσος εκδηλώνεται στη δεύτερη και τρίτη δεκαετία της ζωής. Υπάρχει οικογενειακή διασπορά και 5 – 15% των ασθενών έχουν συγγενείς πρώτου βαθμού που πάσχουν από τη νόσο. Η νόσος είναι συχνότερη στους βόρειους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και ιδίως στους Ασκεναζί Εβραίους. Η συχνότητά της αυξάνεται στη χώρα μας πιθανώς ως συνέπεια της ταχείας εκδυτικοποίησης του τρόπου ζωής.

Ποιά είναι τα αίτια της νόσου
Η τρέχουσα αιτιοπαθογενετική θεωρία είναι ότι η νόσος εκδηλώνεται σε άτομα με γενετική προδιάθεση, στα οποία διαταράσσεται η σύσταση της εντερικής χλωρίδας και η αρμονική συνεργασία της με το ανοσιακό σύστημα του πάσχοντος υπό την καθοριστική επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων. Η χλωρίδα διαφέρει ποιοτικά και ποσοτικά από των υγιών ατόμων (δυσβίωση) και το ανοσιακό σύστημα ενεργοποιεί μια χρόνια απρόσφορη φλεγμονώδη αντίδραση εναντίον συμβιωτικών βακτηρίων που αναγνωρίζονται ως «ξένα». Η φλεγμονή αυτή παραβλάπτει το έντερο και οδηγεί σε μερική ή πλήρη απόφραξη, διάτρηση, περιτονίτιδα ή / και συρίγγια. Περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα, διαιτητικοί και στρεσσογόνοι παράγοντες δεν προκαλούν τη νόσο, αλλά φαίνεται να τροποποιούν την πορεία της.

Πού εντοπίζεται η νόσος Crohn
Η νόσος του Crohn σε αντίθεση με την ελκώδη κολίτιδα προσβάλλει κάθε τμήμα του πεπτικού συστήματος με ασυνεχή τρόπο. Σε ποσοστό 15 – 45% προσβάλλονται και εξωκεντρικά όργανα και ιστοί (αρθρώσεις, δέρμα, οφθαλμοί, οστά, ήπαρ, κ.ο.κ). Πιο συχνά προσβάλλεται το τελικό τμήμα του λεπτού εντέρου (τελικός ειλεός) και το δεξί παχύ έντερο (ειλεοκολίτιδα). Όταν προσβάλλεται μόνο το άνω λεπτό έντερο, ο ασθενής πάσχει από ειλεΐτιδα.
Στην Crohn κολίτιδα προσβάλλεται μόνο το παχύ έντερο, στην εκτεταμένη προσβολή του λεπτού εντέρου έχουμε νηστιδοειλεΐτιδα, ενώ όταν προσβάλλεται το εγγύς πεπτικό έχουμε γαστροδωδεκαδακτυλίτιδα. Ένας στους πέντε περίπου ασθενείς έχει προσβολή και της περιεδρικής χώρας, ενώ σε μερικούς ασθενείς υπάρχει συνδυασμένη προσβολή διαφορετικών τμημάτων (πχ κολίτιδα και γαστροδωδεκαδακτυλίτιδα).

Ποιά είναι τα συμπτώματα και η φυσική ιστορία της νόσου
Η εντόπιση της προσβολής έχει μεγάλη σημασία γιατί καθορίζει τα συμπτώματα και την πρόγνωση του ασθενούς. Ασθενείς με ειλεοκολίτιδα έχουν συνήθως διάρροια, πόνο ή «κράμπες» στο δεξί κάτω μέρος της κοιλιάς, σημαντική απώλεια βάρους και εμφανίζουν συχνά επιπλοκές του τύπου της εντερικής απόφραξης (ειλεός) ή / και συρίγγια από το λεπτό έντερο προς άλλα τμήματα του εντέρου, το δέρμα, τον κόλπο (στις γυναίκες), την ουροδόχο κύστη, κ.ο.κ. Οι ασθενείς με βαριά εκτεταμένη προσβολή του λεπτού εντέρου (νηστιδοειλεΐτιδα) μπορεί να οδηγηθούν σε εντερική ανεπάρκεια. Ασθενείς με κολίτιδα έχουν συχνά αιμορραγικές διάρροιες, συνεχείς κενώσεις, και εκδηλώσεις πρωκτικής και περιεδρικής προσβολής (ραγάδες, «αιμορροΐδες», έλκη, αποστήματα και συρίγγια). Ασθενείς με γαστροδωδεκαδακτυλική προσβολή έχουν ανορεξία, ναυτία, μεταγευματινό πόνο και εμέτους. Όσο πιο βαριά είναι η προσβολή τόσο συχνότερες είναι και οι συστηματικές εκδηλώσεις: κακουχία, ανορεξία, πυρετός, έντονη κόπωση, αναιμία και υποθρεψία.
Η πορεία της νόσου είναι ήπια στους μισούς ασθενείς. Οι υπόλοιποι, συνήθως καπνιστές, έχουν ή συνεχή δραστηριότητα ή εξάρσεις και υφέσεις, που απαιτούν έντονη και πιο επιθετική θεραπεία. Κακά προγνωστικά σημεία για επιπλοκές, χειρουργεία, κακή ποιότητα ζωής και αναπηρία είναι κυρίως η εκτεταμένη προσβολή του λεπτού εντέρου και η βαριά προσβολή του ορθού με την περιεδρική χώρα. Δευτερευόντως, τα μεγάλα και εκτεταμένα έλκη στο παχύ έντερο, η νεαρότερη ηλικία έναρξης της νόσου, η προσβολή του ανώτερου πεπτικού και το κάπνισμα.

Πώς διαγιγνώσκεται η νόσος
Η νόσος διαγιγνώσκεται με συνδυασμό του τυπικού ιστορικού του ασθενούς, της αντικειμενικής εξέτασης, και των αιματολογικών, απεικονιστικών (πχ κλασική ή CT ή μαγνητική εντερόκλυση ή εντερογραφία), ενδοσκοπικών (κολοσκόπηση και ίσως γαστροσκόπηση) και ιστολογικών εξετάσεων βιοψιών από το παχύ και το λεπτό έντερο. Η νόσος έχει μακρά πορεία, δια βίου. Ένα μόνο οξύ επεισόδιο χωρίς υποτροπές ή χρόνια ενεργό διαδρομή δεν τεκμηριώνει τη νόσο. Σε μερικές περιπτώσεις η ενδοσκοπική κάψουλα μπορεί να βοηθήσει διαγνωστικά.

Θεραπευτικές επιλογές
Η θεραπεία είναι εξατομικευμένη και συνίσταται σε συνδυασμό διαιτητικών, φαρμακευτικών και (ενδεχομένως) χειρουργικών παρεμβάσεων που επιλέγονται ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς, την εντόπιση, έκταση και βαρύτητα της προσβολής και την παρουσία επιπλοκών (στένωση, αποστήματα, συρίγγια).
Δεν υπάρχει ειδική δίαιτα για τις ΙΦΝΕ. Οι διαιτητικές παρεμβάσεις στοχεύουν να απαλύνουν τα συμπτώματα, να αποκαταστήσουν θρεπτικές διαταραχές που προκαλεί η οξεία νόσος μέσω της ανορεξίας και της χρόνιας διάρροιας και, ει δυνατό, να βοηθήσουν στην επούλωση των ελκών. Η τεχνητή εντερική διατροφή είναι σημαντικότερη για τα παιδιά επειδή η νόσος προκαλεί καθυστερημένη ανάπτυξη. Στις εξάρσεις συνιστώνται μικρά συχνά γεύματα, μείωση των λιπαρών τροφών (επειδή παράγουν αέρια και προκαλούν διάρροια), περιορισμό του γάλακτος (αν ο ασθενής έχει υπολακτασία ή εκτεταμένη νόσο στο λεπτό έντερο) αλλά διατήρηση αρκετών γαλακτοκομικών για να προσλαμβάνονται ασβέστιο και πρωτεΐνες, περιορισμό των ξηρών καρπών και του άπεπτου φυτικού υπολείμματος (αν υπάρχει έντονη διάρροια ή/ και αποφρακτικά συμπτώματα). Ασθενείς σε ύφεση νόσου χωρίς εντερικές στενώσεις δεν χρειάζονται διαιτητικές στερήσεις, εκτός κι αν δεν μπορούν να ανεχθούν κάποιες τροφές, πχ το γάλα λόγω υπολακτασίας, οπότε ενδείκνυται η χρήση δισκίων λακτάσης.
Τα φάρμακα στοχεύουν να κατευνάσουν την ανοσιακή φλεγμονή για να ανακουφίσουν τα συμπτώματα (κλινική ύφεση) και, ει δυνατό, να επουλώσουν τις εντερικές βλάβες (ενδοσκοπική ύφεση). Όσο πιο γρήγορα επιτευχθούν αυτοί οι στόχοι τόσο καλύτερη η απώτερη έκβαση της νόσου. Η διατήρηση της ύφεσης αποτρέπει τις επιπλοκές της νόσου που οδηγούν σε νοσοκομειακές νοσηλείες, χειρουργικές επεμβάσεις, κακή ποιότητα ζωής και αναπηρία.

01 02 03

Η χειρουργική θεραπεία είναι αναπόφευκτη για το 70% των ασθενών. Επειδή η νόσος δεν ιάται αλλά υποτροπιάζει μετά το χειρουργείο και αρκετοί ασθενείς θα χειρουργηθούν και δεύτερη ή και τρίτη φορά, η χειρουργική θεραπεία επιφυλάσσεται για επιπλοκές (στενώσεις, συρίγγια, αποστήματα) της νόσου και, σπανίως, σε ασθενείς χωρίς επιπλοκές που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική θεραπεία.

Ποιά φάρμακα διαθέτουμε
Αντιβιοτικά
Χρησιμοποιούνται κυρίως η μετρονιδαζόλη και η σιπροφλοξασίνη σε ασθενείς με λοιμώδεις επιπλοκές, όπως τα αποστήματα, ο περιεδρικός φλέγμονας, τα συρίγγια, κ.ο.κ., και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση.

Αμινοσαλικυλικά
Ο ρόλος τους στη νόσο του Crohn είναι περιορισμένος κυρίως για τη διατήρηση της ύφεσης ασθενών με ήπια κολίτιδα.

Κορτικοστεροειδή
Είναι κλασικά φάρμακα για την οξεία νόσο τόσο του λεπτού όσο και του παχέος εντέρου. Δεν διατηρούν την ύφεση και δεν πρέπει να χορηγούνται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα επειδή προκαλούν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες (πανσεληνοειδές προσωπείο, καταρράκτη, οστεοπόρρωση, ακμή, σακχαρώδη διαβήτη, κ.ο.κ). Η βουεζονίδη είναι ένα νεότερο κορτικοειδές με τοπική δράση στην ειλεοκολική περιοχή και είναι ιδανική θεραπεία για ήπια προς μέτριας βαρύτητας τελική ειλεΐτιδα και ειλεοκολίτιδα, χωρίς να προκαλεί τις προανεφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες των κλασικών κορτικοειδών (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυ-πρεδνιζολόνη, βητα-μεθαζόνη).

Κλασικά ανοσοκατασταλτικά
Σ’ αυτή την κατηγορία εμπίπτουν οι θειοπουρίνες (μερκαπτοπουρίνη και το προ-φάρμακό της αζαθειοπρίνη) και η μεθοτρεξάτη. Τα φάρμακα αυτά για να δράσουν θέλουν αρκετό χρόνο (συνήθως τρεις – έως έξι μήνες)και δεν ενδείκνυνται για τη θεραπεία της οξείας νόσου. Όμως, είναι πολύτιμα για να διατηρήσουν την ύφεση που πετυχαίνουν τα κορτικοειδή, ιδίως σε ασθενείς που υποτροπιάζουν μόλις μειωθεί η δόση ή διακοπούν τα κορτικοειδή ή έχουν τόσο συχνές εξάρσεις που χρειάζονται πάνω από δυο θεραπείες με κορτικοειδή το χρόνο. Οι θειοπουρίνες είναι φθηνά και αποτελεσματικά φάρμακα. Δυστυχώς, ένας στους πέντε ασθενείς δεν τις ανέχονται, συνήθως επειδή προκαλούν λευκοπενία, οξεία γαστρίτιδα, αλύξηση των τρανσαμινασών και παγκρεατίτιδα.
Η χρόνια θεραπεία μπορεί να προκαλέσει μη μελανωματικά καρκινώματα στο δέρμα, δυσπλαστικές βλάβες στον τράχηλο της μήτρας και λέμφωμα, μια αιματολογική κακοήθεια, ιδίως σε ασθενείς που προσβάλλονται από λοιμώδη μονοπυρήνωση στη διάρκεια της θεραπείας. Αν και οι κίνδυνοι αυτοί είναι πολύ μικροί, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε συχνές αιματολογικές εξετάσεις, δερματολογική εξέταση και Pap test κάθε χρόνο.

Βιολογικές θεραπείες
Πρόκειται για αντισώματα που παρασκευάζονται στο εργαστήριο για να μπλοκάρουν βλαπτικούς μεσολαβητές φλεγμονής ή να διεγείρουν ευεργετικές ουσίες του οργανισμού. Στη νόσο του Crohn χρησιμοποιούνται από το 1995 αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (anti-TNFα), αρχικά to infliximab (Remicade®) και αργότερα adalimumab (Humira®) και certolizumab pegol (μόνο στις ΗΠΑ και την Ελβετία). Οι αντι-TNF παράγοντες ενδείκνυνται για ασθενείς με μέτρια και μέτρια προς βαριά νόσο που δεν έχουν ανταποκριθεί στα αμινοσαλικυλικά, κορτικοειδή και κλασικά ανοσοκατασταλτικά. Χορηγούνται είτε μόνοι τους ή σε συνδυασμό με θειοπουρίνες ή μεθοτρεξάτη για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα (είτε με δυναμική συνέργεια ή επειδή τα κλασικά ανοσοκατασταλτικά καταστέλλουν τη δημιουργία αντισωμάτων που εξουδετερώνουν τους αντι-ΤNF παράγοντες. Τα φάρμακα αυτά, σε αντίθεση με τα κορτικοειδή και τα κλασικά ανοσοκατασταλτικά, ενδείκνυνται τόσο για τις εξάρσεις της νόσου όσο και για τη διατήρηση της ύφεσης. Αν η κατάσταση του ασθενούς σταθεροποιηθεί μπορεί να διακοπεί η θειοπουρίνη ή η μεθοτρεξάτη για να μη κινδυνεύει ο ασθενής από τη διπλή ανοσοκαταστολή.
Οι βιολογικές θεραπείες είναι αποτελεσματικές σε ποσοστό 50 – 60% των ασθενών που έχουν αποτύχει σε άλλες θεραπείες και επουλώνουν ικανοποιητικότερα και ταχύτερα τα εντερικά έλκη και την περιεδρική νόσο. Έχουν, όμως, ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως ευκαιριακές λοιμώξεις, φυματίωση, απομυελινωτικά σύνδρομα, οπτική νευρίτιδα και παράδοξες φλεγμονώδεις αντιδράσεις (πχ εμφάνιση ψωριασιόμορφου εξανθήματος) ενώ έχουν ενοχοποιηθεί και για μελάνωμα του δέρματος.
Η αυστηρή τήρηση, όμως, των πρωτοκόλλων ασφάλειας πριν την έναρξη της θεραπείας και η στενή παρακολούθηση των ασθενών καθιστούν τα φάρμακα αυτά εξαιρετικά ασφαλή.
Σειρά νέων βιολογικών φαρμάκων με διαφορετικές δράσεις από τους αντι-TNF παράγοντες και το vedolizumab δοκιμάζονται τρεχόντως σε εντατικές κλινικές μελέτες και ελπίζουμε να προστεθούν στη φαρμακευτική μας «φαρέτρα» τα επόμενα χρόνια. Πρόσφατα μάλιστα εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) το πρώτο από αυτά, το Vedolizumab, που θα έλθει στη χώρα μας την επόμενη άνοιξη. Το vedolizumab είναι μια αντι-ιντεγκρίνη, ουσία δηλαδή που αναστέλλει τη μετανάστευση των φλεγμονωδών κυττάρων από το αίμα στις φλεγμαίνουσες περιοχές του εντέρου κατευνάζοντας τη φλεγμονή.
Τα αποτελέσματα των πρώτων μελετών είναι εξαιρετικά υποσχόμενα και η εμπειρία από την εφαρμογή τους στην κλινική πράξη αναμένεται με ενδιαφέρον.

Share.

About Author

Comments are closed.