Ιωάννης – Ισίδωρος Βαρθαλίτης, Παθολόγος – Ογκολόγος – Λοιμωξιολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής, Γενικό Νοσοκομείο Χανίων, Πρόεδρος Εταιρείας Ογκολόγων – Παθολόγων Ελλάδας (ΕΟΠΕ)
Τι είναι η ανοσοθεραπεία;
Ανοσοθεραπεία είναι οποιαδήποτε θεραπεία χρησιμοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση των ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Η κλασική ιατρική θεωρεί το ανοσοποιητικό σύστημα ως αμυντική δύναμη του οργανισμού απέναντι στους εισβολείς, (τους ιούς και τα βακτήρια), που προκαλούν ασθένειες. Παρόλο που δεν είναι ευρύτερα γνωστό, η σύνδεση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του καρκίνου προτάθηκε πριν από έναν αιώνα. Το ανοσοποιητικό σύστημα εντοπίζει και καταστρέφει οτιδήποτε «ξένο» με τον οργανισμό μας, συμπεριλαμβανομένων των φυσιολογικών κυττάρων που έχουν μεταλλαχθεί σε καρκινικά, αναγνωρίζοντας τις, συχνά ανεπαίσθητες, αλλαγές που μπορεί να κάνει ένα φυσιολογικό κύτταρο να θεωρείται από το ανοσοποιητικό σύστημα ως «ξένο». Σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, η οποία φονεύει τα καρκινικά κύτταρα, η ανοσοθεραπεία δρα επί των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, για να τα βοηθήσει στη δράση τους εναντίον του καρκίνου.
Με ποιο τρόπο η ανοσοθεραπεία μπορεί να «ξεκλειδώσει» την άμυνα του οργανισμού για να αποκρούσει τα κακοήθη νεοπλασματικά νοσήματα; Μπορεί η ανοσογκολογία να αποτελέσει το μέλλον για τη θεραπεία του καρκίνου;
Μέχρι πρόσφατα, οι περισσότεροι ερευνητές θεωρούσαν αδιέξοδη την «εκμετάλλευση» του ανοσοποιητικού για τη θεραπεία του καρκίνου. Υπό κανονικές συνθήκες, το ανοσοποιητικό σύστημα λειτουργεί με σκοπό την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορούν αυτά τα κακοήθη κύτταρα να αποφύγουν την ανοσοαπόκριση, με αποτέλεσμα να συνεχίσουν τον πολλαπλασιασμό και να σχηματίσουν όγκους. Ειδικότερα, η ανοσοθεραπεία στοχεύει ή διαμορφώνει κύτταρα ή άλλα συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος για να αυξήσει την ανοσοαπόκριση ή να μειώσει την αναστολή της ανοσοαπόκρισης του οργανισμού. Αυτό επιτρέπει στο ανοσοποιητικό σύστημα τον εντοπισμό και εν συνεχεία την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων. Η αξιοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς για την καταπολέμηση των νεοπλασματικών νοσημάτων, προσφέρει πιθανά πλεονεκτήματα σε σχέση με τις παραδοσιακές στοχευμένες θεραπείες ή τις χημειοθεραπείες.
Ποια είδη ανοσοθεραπείας εφαρμόζονται σήμερα κατά του καρκίνου;
Η ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται «αναστολείς σημείων ελέγχου» (checkpoint inhibitors), είναι η πιο ευρέως εφαρμοσμένη μορφή ανοσοθεραπείας στον καρκίνο. Εμποδίζουν τη λειτουργία μηχανισμού που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα για να διακόψουν την απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η απάντηση του ανοσοποιητικού χρησιμοποιεί κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα (killer T-cells), που αποτελούν σημαντικό μηχανισμό του ανοσοποιητικού συστήματος, για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων.
Μια άλλη μορφή ανοσοθεραπείας, που ονομάζεται «κυτταρική θεραπεία», περιλαμβάνει την αφαίρεση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από τον ασθενή, τα οποία τροποποιούνται γενετικά με σκοπό την καταπολέμηση του καρκίνου. Τα κύτταρα αυτά πολλαπλασιάζονται στο εργαστήριο και επανεισάγονται, όπως σε μια μετάγγιση, στον ασθενή. Αυτό το είδος της θεραπείας δημιουργείται ατομικά για κάθε ασθενή και βρίσκεται ακόμα σε πειραματικό στάδιο.
Τα δι-ειδικά (διπλού τύπου ειδικά) αντισώματα είναι μια εναλλακτική λύση κυτταρικής θεραπείας, δεδομένου ότι δεν απαιτεί την εξατομίκευση της θεραπείας για κάθε ασθενή. Αυτά τα αντισώματα είναι πρωτεΐνες που μπορούν να προσκολλώνται τόσο στα καρκινικά κύτταρα, όσο και στα Τ-κύτταρα. Με αυτόν τον τρόπο τα φέρνουν κοντά, έτσι ώστε τα Τ-κύτταρα έχουν τη δυνατότητα να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.
Τα εμβόλια, μια άλλη μορφή ανοσοθεραπείας, είναι, μέχρι σήμερα, λιγότερο αποτελεσματικά από τις άλλες μορφές ανοσοθεραπείας. Σε αντίθεση με τα εμβόλια της παιδικής ηλικίας, τα οποία αποσκοπούν στην πρόληψη ασθενειών, (όπως η ιλαρά και η παρωτίτιδα), τα εμβόλια για τον καρκίνο στοχεύουν στην αντιμετώπιση της νόσου για το άτομο που έχει ήδη νοσήσει από καρκίνο. Η βασική ιδέα είναι να ενεργοποιηθεί το ανοσοποιητικό σύστημα με την χρήση κάποιου τμήματος του όγκου ή συστατικού του καρκινικού κυττάρου, ώστε να αντιμετωπίσει τον καρκίνο. Το μόνο εμβόλιο που έχει εγκριθεί ειδικά για τη θεραπεία του καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες, αφορά τον καρκίνο του προστάτη. Ένα άλλο εμβόλιο, το BCG, το οποίο αναπτύχθηκε για την πρόληψη της φυματίωσης, χρησιμοποιείται από ετών για τη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Ως εξασθενημένο βακτήριο της φυματίωσης, το BCG φαίνεται να προκαλεί μια γενική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος η οποία λειτουργεί ενάντια στον καρκίνο. Οι ερευνητές ελπίζουν ότι άλλα εμβόλια μπορεί ακόμη να λειτουργήσουν, σε συνδυασμό με «αναστολείς σημείων ελέγχου».
Ποιοι τύποι καρκίνου αντιμετωπίζονται σήμερα με τη μέθοδο της ανοσοθεραπείας; Αντιμετωπίζονται και μεταστατικοί καρκίνοι με την ανοσοθεραπεία;
Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί ανοσοθεραπείες (αναστολείς σημείων ελέγχου) για αρκετές μορφές καρκίνου, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται το προχωρημένο μελάνωμα, ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του νεφρού και η νόσος Hodgkin. Αντίθετα, η κυτταρική θεραπεία, μέχρι στιγμής, έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως για αιματολογικές κακοήθειες, όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα. Σε μερικούς ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο, οι οποίοι δεν έχουν ανταποκριθεί ικανοποιητικά σε άλλες θεραπείες, η ανοσοθεραπεία έχει οδηγήσει σε πλήρεις και ανθεκτικές αποκρίσεις. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα ελπιδοφόρα ευρήματα, υπάρχει η προσδοκία ότι η συνέχιση της έρευνας και της ανάπτυξης της ανοσοθεραπείας, θα προσφέρει καλύτερες θεραπείες για τον καρκίνο, οι οποίες θα βελτιώσουν την έκβαση των ασθενών. Οι κλινικές δοκιμές αξιολογούν επί του παρόντος την ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων όγκων του εγκεφάλου, του παχέος εντέρου και καρκίνους των ωοθηκών.
Πόσο καλά λειτουργεί η ανοσοθεραπεία. Η εξατομίκευση της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της επιβίωσης και καλύτερη ποιότητα ζωής στους ασθενείς με καρκίνο;
Αν και η ανοσοθεραπεία είναι εξαιρετικά επιτυχής σε ορισμένες περιπτώσεις, εξακολουθεί να λειτουργεί μόνο σε μια μειοψηφία των ασθενών. Η νέα κατηγορία ανοσοθεραπείας, γνωστή ως «αναστολείς σημείων ελέγχου», παρουσιάζει ελπιδοφόρα αποτελέσματα στη θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, ως ενιαίοι παράγοντες είναι αποτελεσματικοί μόνο σε 20% – 30% των ασθενών. Αυτοί οι ασθενείς έχουν όγκους που παρουσιάζουν στοιχεία φλεγμονής, γεγονός που σημαίνει ότι ήδη έχουν διηθηθεί με κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά η ανοσολογική απόκριση έχει διακοπεί από κάποιο «μπλοκ» στη διαδικασία. Τα φάρμακα με δράση αναστολέων σημείων ελέγχου αντισταθμίζουν αυτό το μπλοκ, επιτρέποντας στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να κάνουν τη δουλειά τους. Μερικοί ασθενείς με προχωρημένη νόσο παρουσιάζουν υφέσεις που έχουν διαρκέσει για χρόνια. Δυστυχώς, ορισμένοι όγκοι με στοιχεία φλεγμονής δεν ανταποκρίνονται πλήρως στους «αναστολείς σημείων ελέγχου», κυρίως λόγω των πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ μικροπεριβάλλοντος του όγκου και του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι υπόλοιποι ασθενείς (70% – 80%) έχουν «μη -φλεγμονώδεις όγκους», που σημαίνει έχουν έλλειψη κύτταρων του ανοσοποιητικού συστήματος συνολικά. Σε μερικές περιπτώσεις, συνδυάζοντας δύο «αναστολείς σημείων ελέγχου» αυξάνεται η αποτελεσματικότητα. Αλλά για μερικούς ασθενείς τα φάρμακα αυτά δεν λειτουργούν καθόλου, ή λειτουργούν μόνο για μικρό χρονικό διάστημα.
Η «κυτταρική θεραπεία», η οποία είναι πειραματική, παρουσιάζει πλήρεις υφέσεις σε 25% έως 90% των ασθενών με λεμφώματα ή λευχαιμίες, (ανάλογα με τον τύπο της αιματολογικής κακοήθειας). Σε ορισμένες περιπτώσεις η ύφεση μπορεί να διαρκέσει για χρόνια, αλλά σε άλλες η υποτροπή συμβαίνει μέσα στον πρώτο χρόνο.
Ποιες είναι οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας;
Αναγνωρίζεται ότι το κλινικό και βιολογικό τοπίο της ανοσοθεραπείας είναι νέο και δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αγωγής με ανοσοθεραπεία είναι εντελώς διαφορετικές από εκείνες που προκαλούν οι άλλοι τύποι θεραπείας του καρκίνου. Συγκεκριμένα, οι «αναστολείς σημείων ελέγχου» μπορεί να προκαλέσουν σοβαρά προβλήματα που οφείλονται, ουσιαστικά, σε αυτοάνοσες αντιδράσεις. Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει την ενεργοποίηση φλεγμονωδών αντιδράσεων, όπου το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται ταυτόχρονα στον καρκίνο και στους υγιείς ιστούς. Στο αναπνευστικό σύστημα μπορεί να προκληθεί δυσκολία στην αναπνοή, ενώ στο πεπτικό σύστημα μπορεί να προκληθεί διάρροια. Οι επιπλοκές από την ανοσοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των διατρήσεων του εντέρου σε ασθενείς που αναπτύσσουν κολίτιδα, μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Παρατηρούνται επίσης άλγη στις αρθρώσεις και τους μύες, καθώς και ρευματοειδής αρθρίτιδα. Αναφέρεται επίσης και προσβολή ζωτικής σημασίας αδένων, όπως ο θυρεοειδής και η υπόφυση. Αυτές οι αντιδράσεις είναι συχνά επικίνδυνες, αλλά μπορεί συχνά να ελεγχθούν με στεροειδή όπως η πρεδνιζόνη.
Η κυτταρική θεραπεία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες αντιδράσεις που προκύπτουν από την υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι αντιδράσεις συνήθως ελέγχονται, αλλά οι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να αντιμετωπισθούν σε μονάδα εντατικής θεραπείας.
Μπορεί η ανοσοθεραπεία να αντικαταστήσει τις κλασικές μεθόδους αντιμετώπισης του καρκίνου; Παραμένουν ως πρακτικές αντιμετώπισης του καρκίνου η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία;
Οι ογκολόγοι είναι ενθουσιασμένοι με τις προοπτικές που είναι ήδη ορατές για τις δυνατότητες της ανοσοθεραπείας. Οι συνδυασμοί σχημάτων ανοσοθεραπείας κατά πάσα πιθανότητα θα είναι πιο ελπιδοφόροι από τις μονοθεραπείες. Ωστόσο, ο μεγάλος αριθμός των πιθανών συνδυασμών, καθώς και ο προσδιορισμός του συνδυασμού που μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός, μαζί με το χρονοδιάγραμμα και τη δοσολογία, δημιουργούν απίστευτα πολύπλοκες δυνατότητες αλλά και δυσκολίες. Οι προκλήσεις για την ανάπτυξη φαρμάκων ανοσοθεραπείας, συμπεριλαμβάνουν την έλλειψη προκλινικών αναλύσεων και πειραματόζωων, την δυσκολία στην επιλογή των κατάλληλων παραμέτρων για τις κλινικές δοκιμές, την πρόβλεψη αποτελεσματικών δόσεων και την πρόβλεψη, κατανόηση και άμβλυνση της τοξικότητας, καθώς και την ουσιαστική έλλειψη επικυρωμένων βιοδεικτών για τον προσδιορισμό του πληθυσμού των ασθενών που θα επωφεληθούν από την ανοσοθεραπεία. Επειδή πολλά ανοσοθεραπευτικά σχήματα που εισέρχονται στην αγορά βασίζονται σε υποκατάστατα τελικά σημεία (surrogate endpoints), τα οποία προέρχονται από πρώιμες κλινικές δοκιμές, η γενίκευση της χρήσης πρόωρων δεδομένων μπορεί να οδηγήσει σε άγνωστα επί του παρόντος αποτελέσματα. Τα προγράμματα πρόωρης πρόσβασης για ανοσοθεραπεία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη συλλογή πληροφοριών σχετικά με τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις των ασθενών. Αυτές οι θεραπείες αποτελούν μεγάλη υπόσχεση για την επίτευξη βιώσιμων τρόπων θεραπείας για ορισμένους ασθενείς με καρκίνο.
Είναι προφανές ότι η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία, παραμένουν, προς το παρόν, η ραχοκοκαλιά της πρακτικής αντιμετώπισης του καρκίνου.
Είναι ακριβή η ανοσοθεραπεία. Χορηγούνται αυτά τα νέα φάρμακα από το ασφαλιστικό σύστημα;
Οι αναστολείς σημείων ελέγχου είναι εξαιρετικά ακριβά φάρμακα. Το ασφαλιστικό όμως σύστημα αποζημιώνει το κόστος θεραπείας, εφόσον το συγκεκριμένο φάρμακο έχει εγκριθεί για τον τύπο του καρκίνου που έχει ο ασθενής. Οι ασθενείς σε κλινικές μελέτες μπορούν να πάρουν τα φάρμακα δωρεάν.
Επειδή το μοντέλο τιμολόγησης για τα ογκολογικά φάρμακα επιβαρύνει σημαντικά τα συστήματα υγείας όλων των κρατών, θεωρείται απαραίτητη η κοινωνική θεώρηση του πραγματικού αυτού προβλήματος με διαδικασίες συναίνεσης μεταξύ φαρμακοβιομηχανίας και ασφαλιστικών συστημάτων, με σκοπό τη δυνατότητα κάλυψης του μεγαλύτερου μέρους του πληθυσμού.
Πού μπορούν οι ασθενείς με καρκίνο να υποβληθούν σε ανοσοθεραπεία;
Οι ειδικευμένοι ογκολόγοι μπορούν να συνταγογραφήσουν τους αναστολείς σημείων ελέγχου, για τους καρκίνους που έχουν πάρει έγκριση. Οι ασθενείς προμηθεύονται τα φάρμακα από τα νοσοκομεία ή από τα φαρμακεία του ΕΟΠΥΥ. Οι ασθενείς με καρκίνους για τα οποίους τα φάρμακα δεν έχουν εγκριθεί, μπορούν να ενταχθούν σε κλινικές δοκιμές (δωρεάν φάρμακα και εξετάσεις), ή να ακολουθήσουν την ατομική διαδικασία λήψης φαρμάκου εκτός έγκρισης (χρονοβόρα διαδικασία, με σημαντικό κόστος για το ασφαλιστικό σύστημα). Οι κυτταρικές θεραπείες είναι διαθέσιμες μόνο μέσω κλινικών δοκιμών σε μεγάλα ιατρικά κέντρα.
Πού νομίζετε θα βρίσκεται τα επόμενα πέντε με δέκα χρόνια το θέμα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου;
Η ανοσοθεραπεία είναι ένας από τους βασικούς τομείς επενδύσεων για την επέκταση των πρώτων επιτυχιών της ανοσοθεραπείας στη θεραπεία του καρκίνου, σε όλους σχεδόν τους συμπαγείς όγκους. Οι μονοθεραπείες με «ανοσολογικούς τροποποιητές» ελπίζουμε ότι θα καθιερωθούν και ελπίζουμε επίσης να έχουμε πολύ καλύτερη γνώση για την επιλογή των ασθενών που έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες ν’ ανταποκριθούν. Ανυπομονούμε να δούμε την επόμενη γενιά αυτών των φαρμάκων, όπως τους συνδυασμούς διπλά-ειδικών αντισωμάτων των Τ κυττάρων και ανοσο-ρυθμιστές, για τη θεραπεία των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται καλά στους «ανοσολογικούς τροποποιητές». Θα μάθουμε πολλά από τα δεδομένα που προέρχονται από προηγμένες κλινικές δοκιμές, και ελπίζουμε να χρησιμοποιηθούν για να σχεδιασθούν νέα μόρια και συνδυασμοί φαρμάκων.
