Βασίλειος Χ. Μαστοροδήμος
MD, PhD, Διευθυντής ΕΣΥ, Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου (ΠΑ.Γ.Ν.Η
Η Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ, MS) καθώς αποτελεί την κύρια αιτία αναπηρίας νευρολογικής αρχής σε νέους ενήλικες (μέσω ελλειμμάτων της αισθητικότητας, της κινητικότητας και του συντονισμού), αποτελεί αφενός πεδίο έντονης ερευνητικής δραστηριότητας αφετέρου συγκεντρώνει δικαίως το ενδιαφέρον κι ενός ευρύτερου κοινού πλέον των ασθενών και των οικογενειών τους.
Κλινικώς, οι ασθενείς με ΠΣ εμφανίζουν υποτροπές ή ώσεις ή εξάρσεις (relapses or attacks), δηλαδή επεισόδια εμφάνισης νέων νευρολογικών συμπτωμάτων ή σημαντικού βαθμού επιδείνωση προϋπαρχόντων συμπτωμάτων, τα οποία δεν σχετίζονται με πυρετό ή λοίμωξη, και διαρκούν τουλάχιστον 48 ώρες. Στα αρχικά στάδια της νόσου τις υποτροπές ακολουθούν υφέσεις (remission), περίοδοι αναστροφής των νευρολογικών συμπτωμάτων και σημείων που εμφανίστηκαν στις υποτροπές που οφείλονται σε υποχώρηση της φλεγμονής και μερική επαναμυελίνωση. Σε προηγμένα στάδια όμως η συμπτωματολογία παραμένει λόγω μη αναστρέψιμης αξονικής βλάβης και γλοίωσης, οπότε παρατηρείται προοδευτικά σταδιακή εξέλιξη της αναπηρίας των ασθενών.
Την τελευταία δεκαετία έχουν πολλαπλασιαστεί οι γνώσεις μας σε ότι αφορά στην παθογένεση-παθοφυσιολογία της, την έγκαιρη διάγνωση, τις θεραπευτικές μας επιλογές αλλά και τις παρεμβάσεις για την βελτίωση της ποιότητας ζωής των πασχόντων.
Η συνεισφορά της γενετικής προδιάθεσης στην εμφάνιση της νόσου έχει πλέον πανδήμως αναγνωριστεί. Άτομα με πάσχοντα από ΠΣ συγγενή πρώτου βαθμού έχουν 2-4% κίνδυνο νόσησης (σε σύγκριση με το 0.1% του γενικού πλυθυσμού), ενώ >200 γενετικοί πολυμορφισμοί έχουν αναγνωριστεί, οι οποίοι αυξάνουν τον κίνδυνο για την νόσο. Είναι αξιοσημείωτο πως η πλειοψηφία των γενετικών αυτών τόπων σχετίζεται με το ανοσιακό σύστημα, γεγονός που ενισχύει την άποψη πως αυτοάνοσοι μηχανισμοί εμπλέκονται στην εμφάνιση της νόσου.
Υφίσταται ομογνωμία πως συγκεκριμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες (χαμηλή βιταμίνη D, παχυσαρκία, κάπνισμα και έκθεση στον ιό Epstein-Barr) έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για την νόσο. Όμως το πώς αλληλεπιδρούν με τους γενετικούς παράγοντες για να αυξήσουν την προδιάθεση για τη νόσο παραμένει άγνωστο. Επίσης τα τελευταία έτη αναγνωρίζεται ο σημαντικός ρόλος του εντερικού μικροβιώματος στα πλαίσια της brain-gut interaction στην παθοφυσιολογία της.
Στην ανοσολογία της ΠΣ ο ρόλος των Τ βοηθητικών [helper (CD4+)]και Τ κυτταροτοξικών [cytotoxic (CD8+)]κυττάρων θεωρούνταν καταλυτικός σε σημείο να θεωρείται μία CD4+ Th1 και Th17 διαμεσολαβούμενη νόσος. Η άποψη αυτή έχει εσχάτως αναθεωρηθεί καθώς εξίσου σημαντικό ρόλο θεωρείται πως παίζουν τόσο τα Β λεμφοκύτταρα όσο και τα κύτταρα της φυσικής (innate) ανοσίας δηλαδή τα μακροφάγα και τα μικρογλοιακά κύτταρα, ιδιαίτερα στις προοδευτικές (progressive) μορφές της νόσου.
Ιστοπαθολογικά η νόσος χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη των απομυελινωτικών πλακών που είναι οι περιοχές (εστίες) καταστροφής της μυελίνης και συνεπώς αφορούν την λευκή ουσία. Η πλειοψηφία των ενεργών βλαβών εμπίπτει σε τρεις μεγάλες κατηγορίες. Οι πιο συνηθισμένοι τύποι (μοτίβα Ι και ΙΙ) οφείλονται στην εκτεταμένη περιαγγειακή φλεγμονώδη διήθηση από Τ λεμφοκύτταρα και μακροφάγα εναντίον της μυελίνης, με το μοτίβο II να διακρίνεται περαιτέρω από την εναπόθεση ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος. Το μοτίβο ΙΙΙ χαρακτηρίζεται από απόπτωση των ολιγοδενδροκυττάρων και συνοδεύεται από “dying -back” ολιγοδενδροκυτοπάθεια που ξεκινά από το τμήμα της μυελίνης που βρίσκεται εγγύτερα στον άξονα1. Όμως τα τελευταία έτη έγινε σαφές πως η ΠΣ είναι νόσος και της φαιάς ουσίας καθώς εστίες απομυελίνωσης ανευρίσκονται τόσο στο φλοιό όσο και στους πυρήνες της εν τω βάθει φαιάς ουσίας (π.χ θάλαμο) που οδηγούν σε απώλεια νευρώνων και ατροφία. Είναι αξιοσημείωτο δε πως το 2018 αναγνωρίστηκε ένα υπότυπος ΠΣ που ονομάστηκε myelocortical ΠΣ και χαρακτηρίζεται από απομυελίνωση στο φλοιό και στο νωτιαίο μυελό αλλά όχι στην λευκή ουσία2.
Καθώς η νόσος γίνεται χρόνια ιδιαίτερη σημασία αποκτούν οι υποχοριοειδείς (subpial) φλοιϊκές βλάβες που σχετίζονται με φλεγμονή στις παρακείμενες λεπτομήνιγγες, οι υποκαίουσες (smoldering) εστίες και η διαμερισματοποιημένη φλεγμονή που σχετίζεται με έκτοπες θυλακιώδεις λεμφοειδείς δομές που περιέχουν Β κύτταρα, Τ κύτταρα (ιδίως κατασταλτικά CD8+) και δενδριτικά κύτταρα και αναπτύσσονται κατά μήκος της χοριοειδούς μήνιγγας. Η ύπαρξη αυτών των αλλοιώσεων συσχετίζεται κατά μείζονα λόγο με τις προοδευτικές μορφές της νόσου και την συνακόλουθη αναπηρία (disability) που τις συνοδεύει.
Ο ρόλος της μαγνητικής τομογραφίας έχει καταστεί καθοριστικός τα τελευταία 20 χρόνια στη διάγνωση της ΠΣ. Όλα τα πρόσφατα διαγνωστικά κριτήρια από τα αρχικά του McDonald το 2001 έως την τελευταία αναθεώρησή τους το 2017 βασίζονται στην τεκμηρίωση της διασποράς στο χώρο και στο χρόνο κλινικώς ή/και απεικονιστικώς είτε και με μόνα τα νευροαπεικονιστικά ευρήματα. Νεότερες τεχνικές της μαγνητική τομογραφίας (όπως η ακολουθία DIR [double inversion recovery]) που βοηθά στην απεικόνιση των φλοιϊκών εστιών, οι ακολουθίες διάχυσης [DWI] ή αιματικής διήθησης [perfusion], Diffusion tensor imaging [DTI] κ.α) σε συνδυασμό με το ισχυρότερο μαγνητικό πεδίο των 3Τ πιστεύεται πως όχι μόνο θα βοηθήσουν στην πιο έγκαιρη διάγνωση και στη διαφορική διάγνωση από άλλες παθήσεις μιμητές της ΠΣ αλλά θα μπορούν να παίξουν και προγνωστικό ρόλο (ως βιοδείκτες είτε δυσμενούς ή ευμενούς προόδου της νόσου είτε ανταπόκρισης στις θεραπείες). Μιλώντας για βιοδείκτες –των οποίων η έως σήμερα έλλειψη πανθομολογείται– ο πλέον ελπιδοφόρος φαίνεται να είναι η μέτρηση επιπέδων των νευροϊνιδίων στον ορό (Serum NfL).
Τα τελευταία 15 έτη είδαμε μία έκρηξη των εγκεκριμένων για την θεραπεία της ΠΣ αγωγών. Μέχρι το 2005 οι μοναδικές διαθέσιμες θεραπείες ήταν οι ιντερφερόνες β 1α (Avonex, Rebif) και 1β (Betaferon) και η οξική γλατιραμέρη (Copaxone). Η είσοδος της ναταλιζουμάμπη (natalizumab, Tysabri), στην φαρέτρα της θεραπείας της πολλαπλής σκλήρυνσης αποτέλεσε ορόσημο λόγω της σημαντικής μείωσης της ενεργότητας της νόσου τόσο σε κλινικό επίπεδο όσο και σε επίπεδο νευροαπεικόνισης. Η φιγκολιμόδη (fingolimod, Gilenya) έγινε ο πρώτος από του στόματος παράγοντας που έλαβε έγκριση στην υποτροπιάζουσα ΠΣ και την ακολούθησαν αλλά δύο per os σκευάσματα η τεριφλουνομίδη (teriflunomide, Aubagio) και ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας (DMF, Tecfidera). Το μονοκλωνικό αντίσωμα αλεμτουζουμάμπη (alemtuzumab, Lemtrada) εισήγαγε στην θεραπευτική της ΠΣ την έννοια της ανοσιακής αποκατάστασης (immune reconstitution) με μία καινοτόμα προσέγγιση που τροποποιεί δραστικά τη νόσο σε δυο ετήσιες θεραπευτικές συνεδρίες. Στην ίδια αρχή βασίζονται και τα πιο νέα σκευάσματα που έχουμε διαθέσιμα, το μονοκλωνικό αντίσωμα οκρελιζουμάμπη (ocrelizumab, Ocrevus), ο πρώτος εγκεκριμένος παράγοντας που στοχεύει τα Β λεμφοκύτταρα και χορηγείται ανά εξάμηνο ενδοφλεβίως και η κλαδριμπίνη (cladribine, Mavenclad), ο πρώτος από του στόματος παράγοντας που χορηγείται ανά έτος με κάθε περίοδος θεραπείας να αποτελείται από 2 εβδομάδες, μία στην αρχή του πρώτου μήνα και μία στην αρχή του δεύτερου μήνα του αντίστοιχου έτους θεραπείας. Επιπλέον λίαν προσφάτως εγκρίθηκε η σιπονιμόδη (siponimod, Mayzent) για την δευτεροπαθώς προϊούσα ΠΣ, ενώ και η οκρελιζουμάμπη είναι η μόνη εγκεκριμένη θεραπεία για πρώιμη πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση, ικανοποιώντας εν μέρει το σοβαρό κενό για αποτελεσματικές θεραπείες που υπάρχει στις προϊούσες μορφές της νόσου.
Τέλος η τελευταία δεκαετία σηματοδοτεί και τη σταδιακή μετάβαση από μία «ιατροκεντρική» προς μία πιο «ασθενοκεντρική» προσέγγιση που λαμβάνει υπόψη την ανάγκη του πάσχοντος για καλύτερη ενημέρωση και συμμετοχή στις θεραπευτικές αποφάσεις, δείκτες ποιότητας ζωής (patient reported outcomes, PROs) και μία ολιστική αντιμετώπιση των συνεπειών της νόσου. Το τελευταίο συνεπάγεται την συνεργασία πολλών ιατρικών και παραϊατρικών ειδικότητων (ενδεικτικά νευροψυχολόγου, εξειδικευμένου στη ΠΣ νοσηλευτή, φυσιοθεραπευτή, κοινωνικού λειτουργού) που πλέον αποτελεσματικά επιτελείται με την ίδρυση και λειτουργία οργανωμένων και πιστοποιημένων κέντρων Πολλαπλής Σκλήρυνσης (MS centers).
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018;378(2):169-180. doi:10.1056/NEJMra1401483.
Trapp, B. D. et al. Cortical neuronal densities and cerebral white matter demyelination in multiple sclerosis: a retrospective study. Lancet Neurol (2018). https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30245-X
