Νόσος Fabry: Κλινικές εκδηλώσεις, διάγνωση και θεραπεία

0

H νόσος Fabry είναι μια κληρονομική πάθηση που χαρακτηρίζεται από εναποθέσεις γλυκοσφιγγολιπιδίων (globotriaosylceramide (GΒ3)) στα λυσοσώματα διαφόρων οργάνων όπως οι νεφροί, η καρδιά, το δέρμα. Περιγράφηκε πρώτη φορά το 1898 από τον δερματολόγο Johannes Fabry και τον χειρουργό William Anderson.

 

ΣτυλιανούΚωνσταντίνος Στυλιανού

Επίκουρος Καθηγητής Νεφρολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης, Διευθυντής Νεφρολογικής Κλινικής, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου

 

Προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου GLA της α-γαλακτοσιδάσης (aGal) που εδράζεται στο χρωμόσωμα Χq22.1. Το ένζυμο αυτό μεταβολίζει το GB3 που παράγεται συνεχώς κατά την αποδόμηση των γηρασμένων ερυθροκυττάρων. Απουσία της aGal οδηγεί σε άθροιση του GB3 στους ιστούς, ειδικότερα δε στα αγγεία (ενδοθήλιο, λεία μυϊκά κύτταρα), στους νεφρούς (σωληνάρια, ποδοκύτταρα), στο νευρικό σύστημα (νευρώνες ραχιαίων γαγγλίων και αυτόνομου νευρικού), στον κερατοειδή, φακό και στην καρδιά (μυοκάρδιο, βαλβίδες, ενδοκάρδιο, ερεθισματαγωγό).

Αν και πρόκειται για φυλοσύνδετη νόσο, ωστόσο προσβάλλονται συχνότατα και οι γυναίκες αλλά με ηπιότερα συμπτώματα και σημεία και κάπως αργότερα από τους άνδρες. Οι μητέρες φορείς (και πάσχουσες) έχουν 50% πιθανότητα σε κάθε τους εγκυμοσύνη να μεταδώσουν τη νόσο στα παιδιά τους. Ο πάσχων πατέρας θα μεταδώσει τη νόσο σε όλες τις κόρες του και σε κανέναν από τους γιους του. Το έτος 2000 χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά με επιτυχία η θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ΘΕΥ) σε ασθενείς με νόσο Fabry.

Κλινικές Εκδηλώσεις

Εκδηλώσεις από το ΠΝΣ

Οι ασθενείς παρουσιάζουν κρίσεις οξέως νευροπαθητικού πόνου στα άκρα και στην κοιλιά μετά από αλλαγές της θερμοκρασίας, συναισθηματικό στρες και απλές λοιμώξεις που ονομάζονται ακροπαραισθησίες. Χρόνιος πόνος μπορεί να επιμένει ανάμεσα στις κρίσεις και σε λίγους ασθενείς υποχωρεί σε προχωρημένη ηλικία. Οι ακροπαραισθησίες συχνά εκλαμβάνονται εσφαλμένα ως ρευματισμοί ενώ οι κοιλιακοί πόνοι ως σκωληκοειδίτιδα ή κωλικός νεφρών. Οδηγούν σε κατάθλιψη και εξάρτηση από παυσίπονα. Οφείλονται σε βλάβη των λεπτών νευρικών ινών, των ραχιαίων γαγγλίων και των vasa nervosum.

Εκδηλώσεις από το ΚΝΣ

Παρατηρείται αυξημένη συχνότητα παροδικών και μόνιμων ισχαιμικών αγγειακών επεισοδίων (ΑΕΕ 20-40% των ασθενών), ανεξάρτητα από το φύλο και σε σχετικά νεαρή ηλικία. Οφείλονται στην εναπόθεση GB3 στα αγγεία του εγκεφάλου, αλλά και στις συνέπειες της νόσου από την καρδιά (αρρυθμίες) και τους νεφρούς (υπέρταση). Άλλες εκδηλώσεις από το ΚΝΣ αφορούν σε εμβοές, ίλιγγο νευροαισθητήρια βαρηκοΐα.

Νεφρική Προσβολή

οι πρώτες εκδηλώσεις ξεκινούν από την εφηβία με αλβουμινουρία, σπειραματική υπερδιήθηση (ακριβώς όπως στο διαβήτη) και σταυρούς της Μάλτας στα ούρα. Στην ενηλικίωση εμφανίζεται πρωτεϊνουρία- αιματουρία, αδυναμία συμπύκνωσης των ούρων και στην ηλικία των 40 ετών μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) με γρήγορο ρυθμό (περίπου 12ml/min/m2) έως την έλευση χρόνιας νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ). Η υπέρταση δεν χαρακτηρίζει τα πρώτα στάδια της νόσου αλλά εμφανίζεται με τη μείωση του ΡΣΔ. Συχνή είναι η εμφάνιση παραπυελικών κύστεων (50%). Ιστολογικά παρατηρείται εναπόθεση λιπιδικού υλικού στα περισσότερα κύτταρα του νεφρού με πιο εντυπωσιακή αυτή στα ποδοκύτταρα. Μελέτες με συστηματικό έλεγχο ασθενών που βρίσκονται σε αιμοκάθαρση έχουν δείξει ότι η νόσος υποδιαγιγνώσκεται στο 10% του πραγματικού επιπολασμού της.

Εκδηλώσεις από την καρδιά

Εναποθέσεις GB3 παρατηρούνται σε όλες τις δομές της καρδιάς: μυοκάρδιο, ενδοκάρδιο, ενδοθήλιο, βαλβίδες και ερεθισματαγωγό σύστημα. Συχνή είναι η διάταση της ανιούσης αορτής και η νόσος των μικρών (ενδοκαρδιακών) στεφανιαίων αγγείων. GB3 ανιχνεύεται και στα πνευμονικά αγγεία, με αποτέλεσμα να αυξάνεται το έργο της καρδιάς αλλά και σε αυτόνομα νεύρα που ελέγχουν την καρδιακή συχνότητα. Τα συχνότερα ευρήματα είναι καρδιακή υπερτροφία, αρρυθμίες, διαταραχές αγωγής, ανεπάρκεια βαλβίδων, που οδηγούν σε καρδιακή ανεπάρκεια, στηθάγχη, δύσπνοια, ΑΕΕ, αιφνίδιο θάνατο, επιδείνωση της ποιότητας και του προσδόκιμου επιβίωσης.

Εκδηλώσεις από το δέρμα

Χαρακτηριστικά είναι τα λεγόμενα αγγειοκερατώματα που είναι μικρά επιφανειακά αγγειώματα σαν ερυθρές επηρμένες κόκκινες κηλίδες στον κορμό, ομφαλό, γεννητική χώρα, βλεννογόνους, βραχίονες και εκτατικές επιφάνειες. Ορισμένες φορές συνυπάρχει και λεμφοίδημα των άκρων και των βλεφάρων λόγω βλάβης των ενδοθηλιακών κυττάρων των λεμφαγγείων και υπο-ιδρωσία λόγω βλάβης των ιδρωτοποιών. Σπανίως, προσβάλλονται σιελογόνοι και δακρυϊκοί αδένες.

Εκδηλώσεις από τα μάτια

Παρατηρούνται σπειροειδείς εναποθέσεις λιπιδίων στο βασικό επιθήλιο του κερατοειδούς (Cornea verticillata). Παρόμοιες βλάβες προκαλούνται από την αμιοδαρόνη και συνήθως δεν επιβαρύνουν την όραση. Επίσης πρόσθιος καψικός ή υποκαψικός καταρράκτης, οπίσθιος υποκαψικός «ακτινοειδής» καταρράκτης (Fabry cataract). Πολυέλικτα και διευρυμένα αγγεία στον επιπεφυκότα, τον αμφιβληστροειδή και τον χοριοειδή.

 

Εκδηλώσεις από το πεπτικό:

Ναυτία, μετεωρισμός, διάρροιες, εναλλαγές των κενώσεων, έντονα κοιλιακά άλγη, ανορεξία και απώλεια βάρους. Σπανιότερα εκτασίες οισοφάγου, εκκολπώματα παχέως εντέρου και αχαλασία. Οφείλονται σε εναποθέσεις γλυκοσφιγγολιπιδίων στα νευρικά πλέγματα, στις λείες μυϊκές ίνες και στο βλεννογόνο του εντέρου.

Άλλες κλινικές εκδηλώσεις

Αποφρακτική πνευμονοπάθεια, καθυστέρηση της ήβης, αραιό τρίχωμα, προγναθισμός μακρογλωσσία και εικόνα μεγαλακρίας (προσωπείο Fabry). Άσηπτη νέκρωση αρθρώσεων, αρθρίτιδες, αναιμία, υποθυρεοειδισμός, οστεοπόρωση.

Επιδημιολογικά στοιχεία Fabry

O επιπολασμός με αυστηρά κλινικά κριτήρια είναι 1/40.000. Με γενετικά κριτήρια ο επιπολασμός είναι πολύ μεγαλύτερος. Σε έλεγχο 37000 νεογέννητων αγοριών ήταν 1/3100. Η μεγάλη πλειοψηφία αυτών των παιδιών δεν θα αναπτύξει ποτέ νόσο Fabry ή θα εμφανίσει ολιγο-συμπτωματικές μορφές της νόσου. Μόνο το 20% αυτών που ανιχνεύονται με μετάλλαξη στο γονίδιο GLA έχουν κλασικό Fabry. Οι υπόλοιποι έχουν μη κλασικές μορφές της νόσου με μετρίως χαμηλή ενζυμική δραστηριότητα (ΕΔ) ή δεν έχουν καθόλου Fabry.

Διάγνωση

Ενζυμική Δραστηριότητα

H πρωταρχική διαγνωστική μέθοδος σε όλες τις μελέτες σε άνδρες ήταν η μέτρηση της ΕΔ.Η ΕΔ μετρήθηκε στο πλάσμα, σε αποξηραμένες κηλίδες αίματος (DBS), σε λευκοκύτταρα και σε ολικό αίμα. Στις γυναίκες χρησιμοποιήθηκε επίσης ενζυμική μέθοδος στο 90% των μελετών, παρά το γεγονός ότι το 30% των γυναικών με Fabry έχουν ΕΔ εντός των φυσιολογικών ορίων. Σήμερα, η γονιδιακή ανάλυση αποτελεί την πρωταρχική μέθοδο για τον έλεγχο των γυναικών. Οι φυσιολογικές τιμές ΕΔ στα λευκά είναι 42-113 nmol/h/mg πρωτεΐνης, ενώ για μέτρηση στο πλάσμα είναι 3-8 nmol/h/ml. Το όριο για τη διάγνωση της νόσου έχει τεθεί σε <25% της φυσιολογικής ΕΔ, ενώ τιμές >25% απαιτούν γονιδιακή επιβεβαίωση σε συμπτωματικούς άνδρες. Οι περισσότεροι άνδρες με έκδηλη νόσο έχουν τιμές ΕΔ<10%, ενώ αυτοί με επίπεδα 11-24% είναι ολιγοσυμπτωματικοί ή με άτυπες μορφές της νόσου. Μόνο το 10% των γυναικών με επιβεβαιωμένη ν. Fabry έχουν τιμές ΕΔ<25%, ενώ το 30% έχουν απόλυτα φυσιολογικές τιμές. Τα επίπεδα της ΕΔ σχετίζονται με το ποσοστό αδρανοποίησης του παθολογικού Χ χρωμοσώματος και το βαθμό μεθυλίωσης του φυσιολογικού Χ χρωμοσώματος. Ασθενείς με παθολογικά χαμηλή ΕΔ, στους οποίους δεν ανιχνεύονται μεταλλάξεις θα πρέπει να θεωρούνται ως πάσχοντες και να παρακολουθούνται στενά.

Γονιδιακός Έλεγχος

Συνήθως δεν αναζητούμε κοινές μεταλλάξεις γιατί οι περισσότερες οικογένειες (90%) έχουν ιδιωτικές μεταλλάξεις, οπότε απαιτείται αλληλούχηση ολόκληρου του γονιδίου. Η ανεύρεση μια μετάλλαξης σε γυναίκα δεν αποδεικνύει την νόσο αν δεν υπάρχει συμπτωματολογία ή μειωμένη ΕΔ ή άρρεν μέλος της οικογένειας με νόσο που φέρει την ίδια μετάλλαξη. H ανεύρεση μιας παθογόνου μετάλλαξης σε ασυμπτωματικό ασθενή απαιτεί στενή παρακολούθηση κάθε 6 μήνες από όλες τις εμπλεκόμενες ειδικότητες

Άλλες μέθοδοι διάγνωσης

Η μέτρηση του GΒ3 στον ορό ή στα ούρα μπορεί να θέσει τη διάγνωση αλλά μόνο σε άνδρες. Το GB3 μπορεί να είναι εντός φυσιολογικών ορίων σε γυναίκες που νοσούν. Σε πιο πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι η μέτρηση της LysoGΒ-3 (φ.τ <1.8ng/ml) μπορεί να αποκαλύψει την πιθανότητα νόσου σε γυναίκες με φυσιολογική ενζυμική δραστηριότητα.

Θεραπεία

Α) Συμπτωματική θεραπεία

Για το χρόνιο πόνο δίνουμε αναλγητικά (καρβαμαζεπίνη, φαινυντοΐνη) και αντικαταθλιπτικά, ενώ σε κρίσεις πόνου αντιφλεγμονώδη και οπιοειδή. Συνιστούμε αποφυγή περιβαλλοντικών παραγόντων που επάγουν τον πόνο.

Σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία ή/και υπέρταση δίνουμε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ). Σε ασθενείς με αρρυθμίεςκαι σοβαρές διαταραχές αγωγής δίνουμε αντιαιμοπεταλιακά ή δικουμαρόλη. Στις βαρύτερες περιπτώσεις (QRS>110ms, ίνωση, υψηλή τροπονίνη), τοποθετείται βηματοδότης ή απινιδωτής, ή προχωράμε σε κατάλυση (ablation) έκτοπων δεματίων. Τα αγγειοκερατώματα αντιμετωπίζονται με laser (APC). Για τις γαστρεντερικές διαταραχέςσυστήνουμε μικρά συχνά γεύματα, μετοκλοπραμίδη ή και παγκρεατικά ένζυμα. Σε τελική νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια απαιτείται μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς αντίστοιχα.

 

Β) Αιτιολογική θεραπεία

Αφορά σε ενζυμική θεραπεία υποκατάστασης (ΕΘΥ) με τα ενδοφλέβια φάρμακα αγαλσιδάση-α ή αγαλσιδάση-β. Και τα 2 φάρμακα μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα GB3 στο αίμα, ούρα και ιστούς. Παρατείνουν την εμφάνιση σημαντικών καταληκτικών σημείων από νεφρά και καρδιά. Συγκεκριμένα, η νεφρική λειτουργία βελτιώνεται σε ασθενείς με ήπια ΧΝΝ (Ι), σταθεροποιείται σε μέτρια ΧΝΝ (ΙΙ), ενώ σε σοβαρή ΧΝΝ (ΙΙΙ&IV) η εξέλιξη προς τελικό στάδιο είναι δεδομένη. Άρα η θεραπεία πρέπει να ξεκινά νωρίς πριν εκδηλωθεί ιστική βλάβη και ανεπάρκεια οργάνων.

Όλοι οι προσβεβλημένοι άνδρες με μειωμένη ΕΔ θα πρέπει να λαμβάνουν ΕΘΥ το συντομότερο αφού τεθεί η διάγνωση ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι κλινικών εκδηλώσεων. Γυναίκες φορείς και άτυπα προσβεβλημένοι άνδρες θα πρέπει να λαμβάνουν ΕΘΥ μόνο εάν υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις. Ασθενείς με ΤΣΧΝΝ θα πρέπει να λαμβάνουν ΕΘΥ, με στόχο τη μείωση των νευρολογικών και καρδιολογικών επιπλοκών της νόσου Fabry.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται και μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Δεν διακόπτεται στην εγκυμοσύνη. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρούνται συνήθως τους πρώτους μήνες και υποχωρούν με μείωση του ρυθμού χορήγησης, αντιπυρετικά, αντι-ισταμινικά, στεροειδή.

Η ΕΘΥ βοηθά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, του πόνου, της νεφρικής και καρδιακής λειτουργίας εάν εφαρμοστεί νωρίς. Τα αγγειοκερατώματα δεν φαίνεται να μεταβάλλονται. Η υποϊδρωσία βελτιώνεται σημαντικά 72 ώρες μετά την έγχυση του φαρμάκου. Η αυξημένη εγκεφαλική αιματική ροή αποκαθίσταται μετά από 6 μήνες αλλά οι βλάβες της λευκής ουσίας δεν δείχνουν καμία βελτίωση, αντιθέτως συνεχίζουν να αυξάνονται.

 

Γ) Μοριακοί ή φαρμακολογικοί συνοδοί (Migalastat)

Τελευταία κυκλοφόρησε και από του στόματος θεραπεία με μοριακούς συνοδούς (chaperons) σε περιπτώσεις ηπίων μεταλλάξεων που περιορίζουν απλά τη μεταφορά του ενζύμου στο στόχο του (Migalastat). Οι φαρμακολογικοί συνοδοί είναι μικρά μόρια που μπορούν να διορθώσουν τη στερεοδιάταξη και την ορθή πορεία-στόχευση μεταλλαγμένων πρωτεϊνών. Ο έλεγχος της αποτελεσματικότητας του φαρμακολογικού συνοδού γίνεται in vitro για κάθε συγκεκριμένη σημειακή μετάλλαξη. Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη με migalastat φάνηκε σημαντική μείωση της άθροισης GB3 στα νεφρά και σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας μετά από 6 μήνες θεραπείας. Επίσης σημαντική μείωση της καρδιακής υπερτροφίας και βελτίωση των γαστρεντερικών ενοχλήσεων.

Συμπεράσματα

Η ΕΘΥ αποδεδειγμένα καθυστερεί τις επιπλοκές και την εξέλιξη της νόσου. Βοηθά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, του πόνου και της καρδιακής λειτουργίας εάν εφαρμοστεί νωρίς. Τα προγράμματα screening των ομάδων υψηλού κινδύνου έχουν αυξήσει σημαντικά τον επιπολασμό των αδιευκρίνιστων περιπτώσεων (GVUS), όπου δεν υπάρχει ένδειξη για ΕΘΥ. Ωστόσο απαιτείται ενδελεχής κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση, ώστε στο μέλλον να διευκρινιστεί η κλινική σημασία των αδιευκρίνιστων γονιδιακών αλλαγών και η ανάγκη ή όχι για θεραπεία. Βιβλιογραφία

Germain, DP, Fabry disease. Orphanet J. Rare Dis. 5 (2010) 30. doi: 10.1186/1750-1172-5-30.

  1. Wanner, M. Arad, R. Baron, et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease, Molecular Genetics and Metabolism, 124 (3), 2018, 189-203. ISSN 1096-7192, https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.06.004.

 

Share.

About Author

Comments are closed.