Διάγνωση και θεραπεία της νόσου Gaucher

0

Η νόσος Gaucher (Gaucher disease, GD) είναι μία σπάνια, κληρονομική διαταραχή και οφείλεται στην ανεπάρκεια του ενζύμου γλυκοσερεμπροσιδάση που έχει ως υπόστρωμα ένα γλυκολιπίδιο, την γλυκοσερεμπροσίδη [1]. Έτσι, προκαλείται συσσώρευση της τελευταίας στα μακροφάγα κύτταρα των ιστών και η αύξηση των παθολογικών μακροφάγων διεγείρει μία έντονη, φλεγμονώδη κυτταρική απάντηση με αποτέλεσμα την ιστική βλάβη.

 

ΚαρακατσάνηςΣταμάτης Καρακατσάνης, MD, MSc, PhD

Ακαδημαϊκός Υπότροφος Γ’ Παθολογικής Κλινικής και Ομώνυμου Εργαστηρίου της Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»

 

Η GD διακρίνεται σε 3 τύπους: τους GD2 και 3 οι οποίοι χαρακτηρίζονται ως οξεία και χρόνια νευροπαθητική μορφή αντίστοιχα, και τον τύπο GD1 (μη νευροπαθητική μορφή, αν και περιγράφονται νευρολογικές εκδηλώσεις), ο οποίος αποτελεί και τον πλέον συχνότερο [2]. Η συχνότητα εμφάνισης της GD1 είναι περίπου 1 στις 40.000 έως 1 στις 100.000 γεννήσεις [3], ενώ οι GD2 και GD3 αποτελούν μόλις το 5 και 1% του συνόλου των ασθενών με GD αντίστοιχα [4].

Ο GD1 τύπος έχει 7 μείζονα χαρακτηριστικά (σπληνομεγαλία, θρομβοπενία, αναιμία, ηπατομεγαλία, συμπτώματα από τα οστά, υψηλή τιμή φερριτίνης και γαμμαπάθεια) και 2 ακόμα βοηθητικά κριτήρια (θετικό οικογενειακό ιστορικό και καταγωγή από τους Εβραίους Ασκενάζι) [5]. Η διάγνωση των ασθενών με GD1 γίνεται ωστόσο συχνά μόνο μετά από οστεομυελική βιοψία ή σπληνεκτομή που πραγματοποιούνται για άλλους λόγους (και χωρίς οι βιοψίες να είναι απαραίτητες για την διάγνωση της GD) αλλά φανερώνουν την ύπαρξη κυττάρων Gaucher, δηλαδή των παθολογικών μακροφάγων [1].

Οι οστικές εκδηλώσεις στους ασθενείς με GD1 περιλαμβάνουν την οστεοπόρωση, οστικά έμφρακτα αλλά και διήθηση του μυελού των οστών η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη παραγωγή κυττάρων του αίματος. Η οστική νόσος μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική επιδείνωση της ποιότητας ζωής [6] και μόνιμες αλλοιώσεις, οι οποίες πρέπει να προλαμβάνονται με την έγκαιρη χορήγηση θεραπείας. Ο GD1 έχει επίσης συσχετιστεί με την εμφάνιση νόσου Parkinson, ενώ όλοι οι τύποι έχουν συσχετισθεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συμπαγών όγκων και αιματολογικών κακοηθειών, με την πρόληψη των παραπάνω να αποτελεί έναν ακόμα βασικό θεραπευτικό στόχο [2, 7, 8].

Ο GD2 τύπος χαρακτηρίζεται από πρώιμη εμφάνιση με ταχεία, καταστροφική νευρολογική επιδείνωση [9]. Στον GD3 τύπο οι νευρολογικές εκδηλώσεις είναι υποξείες ή χρόνιες, ενώ έχει 9 μείζονα χαρακτηριστικά (σπληνομεγαλία, θρομβοπενία αναιμία, ηπατομεγαλία, οστικό άλγος, οφθαλμοκινητικές διαταραχές, επιληψία, κινητικές διαταραχές και κύφωση) και 1 βοηθητικό κριτήριο (θετικό οικογενειακό ιστορικό) [5]. Συνήθως εκδηλώνεται σε μεγαλύτερη ηλικία από τον GD2 αλλά η μεταξύ τους διαφορική διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη [9].

Δυστυχώς, 1 στους 5 ασθενείς με GD διαγιγνώσκεται τουλάχιστον 5 χρόνια μετά από την 1η τους επίσκεψη σε ιατρό [5]. Για αυτόν τον λόγο έχουν αναπτυχθεί ειδικοί αλγόριθμοι για την αναγνώριση πιθανής GD [5, 10], αλλά η διάγνωση της νόσου τίθεται με την χαμηλή δραστικότητα της γλυκοσερεμπροσιδάσης σε συνδυασμό με συμβατή κλινική εικόνα και με τον γονιδιακό έλεγχο να την επιβεβαιώνει, να έχει προγνωστικό ρόλο και να συμβάλει στην γενετική καθοδήγηση και στην εύρεση συμπτωματικών ασθενών ή ασυμπτωματικών φορέων στο συγγενικό περιβάλλον [8].

Η αντιμετώπιση της GD στηρίζεται είτε στην ενζυμική υποκατάσταση (enzyme-replacement therapy, ERT) με ενδοφλέβια χορήγηση γενετικά τροποποιημένης μορφής της γλυκοσερεμπροσιδάσης (ιμιγλουκεράση) σε ασθενείς με GD1 και GD3 (στον GD2 δεν επηρεάζει την ταχεία νευρολογική επιδείνωση των ασθενών), είτε στην μείωση του υποστρώματος (substrate-reduction therapy, SRT) της γλυκοσερεμπροσιδάσης με από του στόματος αγωγή σε ασθενείς με GD1 [1]. Όταν η χορήγηση της θεραπείας γίνεται έγκαιρα αποφεύγονται οι μη αναστρέψιμες επιπλοκές της νόσου, όπως κατάγματα ή οστεονέκρωση, αναπνευστική και ηπατική ανεπάρκεια και οι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί ενώ η ανάπτυξη στα παιδιά είναι φυσιολογική [8].

Γενικά, η ERT προτιμάται σε συμπτωματικά παιδιά και ενήλικες με GD1, ενώ η SRT με την ελιγλουστάτη μπορεί να αποτελεί εναλλακτική λύση για ενήλικες, συμπτωματικούς ασθενείς με την κατάλληλη μεταβολική ικανότητα του ενζύμου CYP2D6 [8]. Τέλος, η SRT με ένα παλαιότερο φάρμακο, την μιγλουστάτη, αποτελεί μία ακόμα εναλλακτική σε ενήλικες ασθενείς με ήπιου προς μέτριου βαθμού εκδηλώσεις του GD1 οι οποίοι είναι ακατάλληλοι για ERT, αλλά θα πρέπει να παρακολουθούνται κυρίως για την ανάπτυξη νευροπάθειας και γαστρεντερικών διαταραχών [1, 8].

Μετά την έναρξη της θεραπείας το φορτίο νόσου μπορεί να παρακολουθείται με βάση τα συμπτώματα, εργαστηριακά σύμφωνα με την γενική αίματος, τα ηπατοκυτταρικά ένζυμα και τα επίπεδα της χιτοτριοσιδάσης ορού, ενός ενζύμου με άγνωστη λειτουργία που παράγεται από τα παθολογικά μακροφάγα, και τέλος απεικονιστικά με διαδοχικές μετρήσεις της ηπατοσπληνομεγαλίας καθώς και με την παρακολούθηση των οστικών αλλοιώσεων με την τακτική μέτρηση της οστικής πυκνότητας και ακόμα καλύτερα με μαγνητική τομογραφία [8]. Η κλινικοεργαστηριακή βελτίωση των ασθενών παρατηρείται συνήθως εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας (οι οστικές αλλοιώσεις μπορεί να υποστρέψουν ωστόσο αργότερα), αλλά η αγωγή συνεχίζεται διά βίου χωρίς διακοπή (πλην ελάχιστων εξαιρέσεων), με την συνεχιζόμενη θεραπεία να έχει περιορίσει σε μεγάλο βαθμό την ανάγκη σπληνεκτομής ή μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, καθώς και τις αρθροπλαστικές [8].

Συμπερασματικά, στην GD αποτελεί ακόμα πρόκληση η διάχυση της σχετικής ιατρικής πληροφορίας και η ευαισθητοποίηση των κλινικών ιατρών για την έγκαιρη διάγνωσή της ώστε να αποφεύγονται με την κατάλληλη θεραπεία μόνιμες βλάβες. Ωστόσο έχει μεγάλη σημασία και η ανακάλυψη νέων, ακόμα αποτελεσματικότερων και εύκολα χορηγούμενων θεραπειών στον GD1 ή ακόμα και η πρόληψη της εμφάνισης συμπτωμάτων της νόσου και η μόνιμη ίασή της, καθώς και η εύρεση μεθόδων αποτελεσματικής αντιμετώπισης των έστω και σπάνιων νευροπαθητικών μορφών της νόσου, και μάλιστα με κόστος το οποίο δεν θα είναι δυσβάσταχτο για τα συστήματα υγείας [1].

 

Βιβλιογραφία

Beutler E. Acta Paediatr Suppl. 2006;95:103-9.

Biegstraaten M, et al. J Inherit Metab Dis. 2008;31:337-49.

Mistry PK, et al. Am J Hematol. 2011;86:110-5.

Tylki-Szymańska A, et al. J Inherit Metab Dis. 2010;33:339-46.

Mehta A, et al. Intern Med J. 2019;49:578-91.

Grabowski GA, et al. Eur J Pediatr. 2004;163:58-66.

Biegstraaten M, et al. Blood Cells Mol Dis. 2018;68:203-8.

Revel-Vilk S, et al. Br J Haematol. 2018;182:467-80.

Sidransky E. Mol Genet Metab. 2004;83:6-15.

Mehta A, et al. Intern Med J. 2020;50:1538-46.

 

 

Share.

About Author

Comments are closed.