Δρ. ΑΘΗΝΑ ΧΡΙΣΤΟΠΟΥΛΟΥ, MD, PhD
Διευθύντρια Παθολογικής Ογκολογίας – Υπεύθυνη Ογκολογικής μονάδας Γενικού Νοσοκομείου Πατρών, Άγιος Ανδρέας
Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί τον δεύτερο σε συχνότητα εμφάνισης καρκίνο στους άνδρες και την πέμπτη πιο συχνή αιτία θανάτου. Έως το 2040 η επίπτωση του καρκίνου του προστάτη σε παγκόσμιο επίπεδο αναμένεται να ανέλθει σε σχεδόν 2,3 εκατομμύρια νέα περιστατικά σε σύγκριση με 1,3 εκατομμύρια το 2018, ως αποτέλεσμα της αύξησης του πληθυσμού και του προσδόκιμου επιβίωσης.
Ο ισχυρότερος παράγοντας κινδύνου είναι η ηλικία, καθώς περίπου 2 στις 3 διαγνώσεις καρκίνου του προστάτη αφορούν σε άνδρες ηλικίας άνω των 65 ετών. Το οικογενειακό ιστορικό και η φυλετική καταγωγή αποτελούν επίσης σημαντικούς παράγοντες κινδύνου, με τους έγχρωμους να παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου.
Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια ετερογενής νόσος. Η βασική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου προστάτη για περισσότερο από μισό αιώνα θεωρείται ο ευνουχισμός, η καταστολή δηλαδή με φαρμακευτικό τρόπο των ανδρογόνων που τροφοδοτούν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Η θεραπεία αυτή είναι εξαιρετικά αποτελεσματική αλλά το όφελος κατά μέσο όρο μόλις που ξεπερνά το ένα έτος. Για το λόγο αυτό τις τελευταίες δυο δεκαετίες έχουν αναπτυχθεί νέες θεραπείες όπως χημειοθεραπεία, νεότεροι παράγοντες που στοχεύουν το μονοπάτι του ανδρογονικού υποδοχέα και θεραπείες που στοχεύουν μόρια που εμπλέκονται στην παθογένεση της νόσου ή υπερεκφράζονται στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη. Οι θεραπείες αυτές μελετήθηκαν και έλαβαν εγκρίσεις κατ’ αρχήν στην ευνουχοάντοχη νόσο, δηλαδή μετά την αποτυχία του ευνουχισμού. Πλέον όμως, αρκετές από αυτές έχουν αποδείξει όφελος επιβίωσης όταν χρησιμοποιούνται από την αρχή στη διάγνωση της μεταστατικής νόσου.
Οι θεραπευτικές επιλογές που έχουμε σήμερα είναι καταιγιστικές και πολλαπλές και άλλαξαν την φυσική πορεία της νόσου.
ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ
ΑΜΠΙΡΑΤΕΡΟΝΗ + ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ
Η οξική αμπιρατερόνη αναστέλλει την παραγωγή των ανδρογόνων, που προάγουν την ανάπτυξη του καρκίνου, μέσω της αναστολής του ενζυμικού συμπλέγματος CYP17 και στις τρεις πηγές του: τους όρχεις, τα επινεφρίδια και τον ίδιο τον όγκο.
COU-AA-301
Μια διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ στην οποία συμμετείχαν 1088 άνδρες με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο προστάτη, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε οξική αμπιρατερόνη 1000 mg από του στόματος, μια φορά την ημέρα σε συγχορήγηση με πρεδνιζόνη 5mg δις ημερησίως, είτε εικονικό φάρμακο με πρεδνιζόνη 5mg δις ημερησίως. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η οξική αμπιρατερόνησυγχορηγούμενη με πρεδνιζόνη παρατείνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση, σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και πρεδνιζόνης, σε άνδρες με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, μετά από την χημειοθεραπεία.
COU-AA-302
Μια διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο προστάτη των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από χημειοθεραπεία με βάση τη δοσεταξέλη. 1195 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε οξική αμπιρατερόνη 1000 mg από του στόματος, μια φορά την ημέρα σε συγχορήγηση με πρεδνιζόνη 5mg δις ημερησίως, είτε εικονικό φάρμακο με πρεδνιζόνη 5mg δις ημερησίως. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η οξική αμπιρατερόνησυγχορηγούμενη με πρεδνιζόνη παρατείνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση, σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και πρεδνιζόνης, σε άνδρες με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία.
LATITUDE
Μια διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ στην οποία συμμετείχαν 1199 άνδρες με νεοδιαγνωσθέντα, υψηλού κινδύνου μεταστατικό ορομονοευαίσθητο καρκίνο προστάτη, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε οξική αμπιρατερόνη 1000 mg από του στόματος, μια φορά την ημέρα σε συγχορήγηση με πρεδνιζόνη 5mg ημερησίως και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT), είτε εικονικό φάρμακο με πρεδνιζόνη 5mg ημερησίως και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT). Στη μελέτη LATITUDE επιτεύχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο διπλό πρωτεύων καταληκτικό σημείο. Συγκεκριμένα, η διάμεση παράταση της επιβίωσης ήταν 16,8 μήνες (διάμεση συνολική επιβίωση 53.3 έναντι 36.5 μήνες αντίστοιχα) και ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 19% [HR 0.66 (95% CI: 0.56-0.78) P<0.0001.
ΑΠΑΛΟΥΤΑΜΙΔΗ + ADT
Η απαλουταμίδη είναι ένας από στόματος χορηγούμενος, 2ης γενιάς εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) που συνδέεται απευθείας στην περιοχή δέσμευσης προσδέτη του AR. Η θεραπεία με απαλουταμίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και αυξάνει την απόπτωση, οδηγώντας σε ισχυρή αντινεοπλασματική δράση.
Ενδείκνυται:
- για τη θεραπεία του μη μεταστατικού, ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (nmCRPC) σε ενήλικους άνδρες, οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν μεταστατική νόσο.
- σε ενήλικους άνδρες για τη θεραπεία του μεταστατικού, ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (mHSPC) σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT)
Οι μελέτες SPARTAN–HR nmCRPC (άνδρες με υψηλού κινδύνου μη μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη) και ΤΙΤΑΝ–mHSPC “allcomers” (άνδρες με μεταστατικό ορομονοευαίσθητο καρκίνο προστάτη ανεξαρτήτως υψηλού ή χαμηλού κινδύνου και υψηλού η χαμηλού φορτίου νόσου) ήταν δυο σημαντικές μελέτες της απαλουταμίδης που έδειξαν όφελος στην επιβίωση, μείωση της απεικονιστικής εξέλιξης της νόσου.
ΕΝΖΑΛΟΥΤΑΜΙΔΗ +ADT
Η ενζαλουταμίδη (enzalutamide)είναι ένας χορηγούμενος από στόματος μία φορά την ημέρα αναστολέας της σηματοδότησης μέσω των υποδοχέων των ανδρογόνων. Το enzalutamide στοχεύει απευθείας τους υποδοχείς των ανδρογόνων (AR) και ασκεί τη δράση του σε τρία στάδια του μονοπατιού σηματοδότησης μέσω των AR:
Αναστέλλει τη σύνδεση των ανδρογόνων: Η σύνδεση των ανδρογόνων επάγει μία μορφολογική μεταβολή, η οποία πυροδοτεί την ενεργοποίηση του υποδοχέα
Αποτρέπει την πυρηνική μετατόπιση: Η μετατόπιση των AR στον πυρήνα αποτελεί ένα απαραίτητο στάδιο στη γονιδιακή ρύθμιση μέσω των AR
Αναστέλλει τη σύνδεση με το DNA: Η σύνδεση των AR με το DNA είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης
H ενζαλουταμίδη έχει εγκριθεί για χορήγηση σε ασθενείς με μη μεταστατικό, υψηλού κινδύνου, ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη, αλλά και για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη ανεξάρτητα από το αν είναι Ορμονοευαίσθητος ή Ευνουχοάντοχος και ανεξάρτητα από προηγούμενη θεραπεία με δοσεταξέλη. Βάσει των εγκρίσεων από τον ΕΜΑ, αποτελεί πλέον τη μοναδική από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία που έχει εγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Ένωση για την αντιμετώπιση τριών διακριτών τύπων προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Οι πλήρεις ενδείξεις της ενζαλουταμίδης φαίνονται παρακάτω:
ARCHES
H φάσης 3, μελέτη ARCHES αξιολόγησε την ενζαλουταμίδη μαζί με ADT έναντι εικονικού φαρμάκου μαζί με ADT σε 1.150 ασθενείς με mHSPC. Σε ένα παρόμοιο πληθυσμό ασθενών, η μελέτη φάσης 3, ENZAMET αξιολόγησε την ενζαλουταμίδη μαζί με ADT έναντι μη στεροειδούς ανδρογόνου (πχ βικαλουταμίδη) μαζί με ADT ± δοσεταξέλη.
PROSPER
H φάσης 3, μελέτη PROSPER αξιολόγησε την ενζαλουταμίδη μαζί με ADT έναντι εικονικού φαρμάκου μαζί με ADT σε ασθενείς με nmCRPC και ταχέως αυξανόμενα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA), δηλαδή με χρόνο διπλασιασμού του PSA 10 μήνες ή λιγότερο και επίπεδο PSA ≥ 2ng/ml.
PREVAIL
H φάσης 3 μελέτη PREVAIL αξιολόγησε την ενζαλουταμίδη μαζί με ADT σε περισσότερους από 1,700 άνδρες με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό, καρκίνο του προστάτη (mCRPC) οι οποίοι υποτροπίασαν υπό θεραπεία στέρησης ανδρογόνων και δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία.
AFFIRM
H φάσης 3 μελέτη AFFIRM αξιολόγησε την ενζαλουταμίδη μαζί με ADT σε περισσότερους από περίπου 1.200 άνδρες με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό, καρκίνο του προστάτη (mCRPC) οι οποίοι υποτροπίασαν υπό ή μετά από θεραπεία δοσεταξέλη.
Σε όλες τις παραπάνω μελέτες η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά και κλινικά σημαντικό συνολικής επιβίωσης, είτε κατά την ενδιάμεση είτε κατά την τελική ανάλυση. Επιπλέον, καθυστέρησε σημαντικά την βιοχημική, ακτινολογική ή κλινική υποτροπή, την έναρξη επόμενης αντινεοπλασματικής θεραπείας ενώ διατήρησε την ποιότητα ζωής των ασθενών. Το προφίλ ασφάλειας είναι παρόμοιο σε όλα τα στάδια της νόσου που έχουν μελετηθεί με κατά το πλείστον ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, που δεν επιδεινώνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών.
ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον υπήρξε και για την χορήγηση χημειοθεραπείας στην ορμονοευαίσθητη νόσο, με αποτέλεσμα η δοσεταξέλη να δοκιμαστεί σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία (ΑDT). Η δημοσίευση των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης έδειξε ότι και σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, η προσθήκη της «παλαιότερης χημειοθεραπείας» δοσεταξέλη στην αρχική ορμονική θεραπεία, βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση των ασθενών. Οι ασθενείς που έλαβαν συνδυαστική χημειο-ορμονο θεραπεία είχαν πλεονέκτημα επιβίωσης 13.6 μηνών σε σύγκριση με όσους έλαβαν μόνο ορμονοθεραπεία, ενώ το όφελος αυτό ήταν περισσότερο έκδηλο στους «υψηλού-φορτίου» ασθενείς (πάνω από 4 οστικές μεταστάσεις, απομακρυσμένες οστικές μεταστάσεις ή σπλαχνική νόσος), οι οποίοι είχαν πλεονέκτημα επιβίωσης 17 μηνών σε σύγκριση με όσους έλαβαν μόνο ορμονοθεραπεία. Με βάση τα δεδομένα αυτά, τροποποιήθηκαν τόσο οι ευρωπαϊκές όσο και οι ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες και ο συνδυασμός ADT και δοσεταξέλη συνιστάται ως πρώτης γραμμής θεραπεία και στη μεταστατική, ορμονοευαίσθητη νόσο σε ασθενείς με υψηλό φορτίο νόσου που είναι σε θέση να λάβουν χημειοθεραπεία.
Για τους ασθενείς των οποίων η νόσος εξελίσσεται μετά και τη χορήγηση του σχήματος δοσεταξέλης, οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές παρέμεναν περιορισμένες μέχρι το 2010, αποτελώντας μια πραγματική ακάλυπτη ιατρική ανάγκη. Από το 2010 και μετά, η θεραπεία επιλογής για τους ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, έχει εξελιχθεί συμπεριλαμβάνοντας και τη νέας γενιάς ταξάνη, καμπαζιταξέλη. Η καμπαζιταξέλη επέδειξε ένα ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δραστικότητας σε όγκους ευαίσθητους αλλά και ανθεκτικούς στη δοσεταξέλη και έχει λάβει έγκριση μετά τη χορήγηση δοσεταξέλης καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική διαφορά στη διάμεση συνολική επιβίωση 2.4 μήνες και μείωση του κινδύνου θανάτου 30%, ενώ σε μεταγενέστερη ανάλυση δείχθηκε ότι το πλεονέκτημα στην επιβίωση έναντι του συγκριτικού σκέλους (μιτοξαντρόνη) διατηρήθηκε στη διετία με πιθανότητα να είναι εν ζωή το 28% των ασθενών .
ο ρόλος της χημειοθεραπείας, παραμένει κεντρικός στο εξελισσόμενο τοπίο θεραπείας στη διαχείριση του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη και δεν πρέπει να καθυστερεί για το τελευταίο στάδιο της νόσου. Η επιλογή της χημειοθεραπείας ή της ορμονοθεραπείας δεν θα πρέπει να εξαντλείται στην εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβαμάτων ή στην ηλικία των ασθενούς, δεδομένου ότι είναι δυνατό να αντιμετωπιστούν με προφυλακτική αγωγή ή είναι παροδικά.
Η ανθεκτικότητα ή η μη απάντηση στη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων περιλαμβάνει σημαντικές αλλαγές στα μονοπάτια σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων (androgen receptor, AR). Σήμερα, είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε πολλά περισσότερα για την αντοχή που αναπτύσσεται στις ορμονικές θεραπείες είτε πρωτογενώς είτε επίκτητα. Η κλωνική θεωρία υποστηρίζει την επικράτηση διαφορετικών προστατικών κυττάρων μετά τον πρώτο ορμονικό χειρισμό και την επακόλουθη απόπτωσή τους, που οδηγεί στην επικράτηση κυττάρων που εκφράζουν ή δεν εκφράζουν τον AR. Η επικράτηση των τελευταίων, επιτρέπει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων απουσία ανδρογόνων. Επιπρόσθετα, στην προσπάθεια για την ανάδειξη ενός προβλεπτικού δείκτη για την επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας του mCRPC, που να στοχεύει στην αναγνώριση των ασθενών που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στην ορμονική θεραπεία, αναδείχθηκε ο ρόλος του AR-V7. Πρόκειται για ανδρογονικό υποδοχέα στον οποίο δεν υπάρχει η περιοχή πρόσδεσης με το ανδρογόνο. Η ανίχνευση του AR-V7 σε κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα δεν σχετίζεται με ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία με ταξάνες, η οποία φαίνεται να είναι περισσότερο δραστική σε σύγκριση με την οξική αμπιρατερόνη και την ενζαλουταμίδη σε αυτούς τους ασθενείς.
ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
O PARP αναστολέας ολαπαρίμπη έχει λάβει έγκριση στην Ευρώπη για την ομάδα ασθενών με μεταστατική ευνουχοάντοχη νόσο που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2 και ΑΤΜ. Επιπλέον, υπάρχουν πολλές μελέτες που διερευνούν τη χρήση PARP αναστολέων σε πρωιμότερα στάδια της νόσου αλλά και σε συνδυασμό με άλλες θεραπευτικές κατηγορίες όπως είναι η ανοσοθεραπεία. Αντίστοιχα, αποτελεσματικότητα έχει αποδείξει και ο Akt αναστολέας ιπατασερτίμπη σε ασθενείς με μεταστατική ευνουχοάντοχη νόσο και απώλεια έκφρασης της πρωτεϊνης PTEN, ενώ αυτές τις ημέρες παρουσιάζονται τα δεδομένα από τη στόχευση του μορίου PSMA που υπερεκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη. Η μελέτη φάσης 3 με τον παράγοντα 177Lu-PSMA-617 απέδειξε όφελος επιβίωσης αυτής της θεραπευτικής κατηγορίας σε ασθενείς που έχουν εξαντλήσει τις θεραπευτικές τους επιλογές.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ
Είναι σημαντικό να εξατομικεύεται η θεραπεία μετά τη σύγκλιση ογκολογικών συμβουλίων και την από κοινού στρατηγική προσέγγιση του ασθενούς σύμφωνα με τη βιολογία και τα χαρακτηριστικά της νόσου αλλά και τις προτιμήσεις του. Με όσα γνωρίζουμε σήμερα, η επιλογή της βέλτιστης αλληλουχίας δεν έχει οριστικοποιηθεί, όμως γνωρίζουμε αρκετά για να εξατομικεύουμε τη θεραπεία σε επίπεδο ασθενούς και να αποφασίζουμε τη σειρά χορήγησης των θεραπειών που θα είναι δυνατό να φέρουν το καλύτερο δυνατό θεραπευτικό αποτέλεσμα και τη διατήρηση της ποιότητας ζωής του.
REFERENCES
Smith MR et al. European Urology, https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.08.011
Chi KM, et al. N Engl J Med. 2019. DOI:10.1056/NEJMoa1903307.
Chi KM, et al. J ClinOncol. 2021. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03488
Davis ID et al. N Engl J Med2019;381:121–131.
Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2465-2474.
Sternberg C et al. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2197-2206
Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424–433
Scher HI et al. N Eng J Med 2012;367:1187–1197
Scher HI, Fizazi K, Saad F (2012) Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med;367:1187-97.
Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE (2014) Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med;371:424-33.
