Γεώργιος Π. Χρούσος, MD, MACP, MACE, FRCP
Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, Διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας, Παιδιού και Ιατρικής Ακριβείας, Επικεφαλής, Έδρα UNESCO Εφηβικής Υγείας και Ιατρικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Μου ζητήθηκε να περιγράψω τις εξελίξεις της τελευταίας δεκαετίας στο πεδίο της έρευνάς μου, καθώς και τα νέα δεδομένα που φέρνει το μέλλον σε αυτό. Πριν πάνω από 40 χρόνια, επέλεξα να εργαστώ στο επιστημονικό και κλινικό πεδίο που ονομάζεται Ενδοκρινολογία και Μεταβολισμός.
Η πολυετής συνεισφορά μου σε αυτό το πεδίο, στο οποίο εργάζομαι ακόμη, θα μπορούσε να συνοψιστεί σε μια πρόταση: “Η ενδοκρινική βάση του στρες, των τεράστιων επιπτώσεών του στον άνθρωπο και της πρόληψης και θεραπείας του”. Παγκόσμια, εκατοντάδες εκατ. ανθρώπων πάσχουν απο χρόνιο στρες, το οποίο, κατά τη γνώμη μου και βάσει της έρευνάς μου, έχει προκαλέσει καταστάσεις και νόσους που συνδέονται με προλήψιμες ορμονικές και μεταβολικές διαταραχές ονομαζόμενες συλλήβδην “χρόνια μη-μεταδιδόμενα νοσήματα”. Τα τελευταία δέκα χρόνια, τα πρότερα συμπεράσματά μου και η πανδημία COVID-19 συνέβαλαν καταλυτικά στην αποδοχή αυτού του γενικού συμπεράσματος.
Στην αρχή της ερευνητικής σταδιοδρομίας μου στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ, στα τέλη της δεκαετίας του 1970, η λέξη “στρες”ήταν “απαγορευμένη” στην επιστημονική βιβλιογραφία για διάφορους λόγους. Όμως, μελετώντας τα γλυκοκορτικοειδή, δηλαδή την κορτιζόλη, τις μοριακές και κυτταρικές τους δράσεις, τη ρύθμιση της έκκρισής τους και τις δράσεις τους σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο, διαπίστωσα ότι το στρες αντιπροσωπεύει μια θεμελιώδη έννοια, καθώς παίζει κεντρικούς ρόλους και στη φυσιολογία και στην παθοφυσιολογία. Μετά από αρκετή μελέτη της πρωταρχικής ερευνητικής δουλειάς των δύο μεγάλων ενδοκρινολόγων Walter Cannon και Hans Selye πάνω στο στρες, προχώρησα στη διατύπωση του καθαρού ορισμού του στρες ως “κατάσταση της απειλούμενης ή διαταραγμένης ομοιόστασης”, αλλά και στον διαχωρισμό του και από τα “στρεσογόνα ερεθίσματα” και από την “προσαρμοστική αντίδραση του οργανισμού”. Μετά από αυτό το εννοιολογικό ξεκαθάρισμα, έγινε αντιληπτό ότι η προσαρμοστική αντίδραση του οργανισμού εξυπηρετείται από ένα ευριστικό “Σύστημα του Στρες”, του οποίου η ενεργοποίηση κατά την διάρκεια του στρες είναι σημαντική για τη διατήρηση της ομοιόστασης.
Η δραστηριοποίηση του Συστήματος του Στρες, όμως, είναι ωφέλιμη μόνο εντός ορισμένων ορίων ενεργότητας και διάρκειας, ενώ γίνεται βλαπτική όταν ξεφύγει από αυτά τα όρια. Αυτή η έννοια ταυτίζεται μάλιστα με την αριστοτελική αρχή ότι το καλό βρίσκεται μεταξύ δύο κακών, του ελλιπούς και του υπερβολικού. Πράγματι, ένα τεράστιο βάρος παθολογίας πηγάζει από την προσαρμοστική αντίδραση του οργανισμού όταν αυτή είναι «δυσπροσαρμοστική», δηλαδή παθογενετικά ελλιπής ή υπερβολική και/ή παρατεταμένη. Η βλάβη που υφίσταται ο οργανισμός όταν τα όρια της προσαρμοστικής του αντίδρασης παραβαίνονται συντελείται μέσω των ορμονικών μεσολαβητών του Συστήματος του Στρες, όπως η κορτιζόλη, οι κατεχολαμίνες νορεπινεφρίνη και επινεφρίνη και ορισμένοι φλεγμονώδεις παράγοντες.
Στα πρώτα στάδια της σταδιοδρομίας μου μελετούσα το σπάνιο αλλά εξαιρετικά ενδιαφέρον σύνδρομο Cushing που οφείλεται σε υπερέκκριση κορτιζόλης. Πρόσεξα τότε, ότι όλη η κλινική εικόνα των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ψυχολογικών, φαινοτυπικών, καρδιομεταβολικών και ανοσολογικών τους εκδηλώσεων, έμοιαζε με την εικόνα πολλών μεσηλίκων ανθρώπων και των δύο φύλων, για μερικούς από τους οποίους μάλιστα, για ευνόητους λόγους, χρησιμοποιούσαμε τον όρο “ψευδο-Cushing”. Το 1981, ο W. Vale απομόνωσε και ταυτοποίησε χημικά τον παράγοντα corticotropin-releasing hormone (CRH), τον οποίον παρασκευάσαμε και χρησιμοποιήσαμε σε πολλές πειραματικές και κλινικές μελέτες. Από πειράματα που κάναμε σε πειραματόζωα φάνηκε ότι αν κάποιος χορηγούσε αυτόν τον παράγοντα μέσα στις κοιλίες του εγκεφάλου, μπορούσε να ενεργοποιήσει το Σύστημα του Στρες και να αναπαράγει πλήρως την κλινική και εργαστηριακή εικόνα του οξέως στρες. Τότε αντιλήφθηκα τον κεντρικό ρόλο που παίζει το Σύστημα του Στρες στη φυσιολογία και παθοφυσιολογία του ανθρώπου και αυτή η έννοια έγινε έκτοτε ο οδηγός μου και η κυρία εστία της έρευνάς μου. Τώρα πλέον, είμαι πεπεισμένος ότι όλα τα λεγόμενα “χρόνια μη-μεταδιδόμενα νοσήματα”, συμπεριλαμβανομένων του άγχους, της κατάθλιψης, της παχυσαρκίας, του καρδιομεταβολικού συνδρόμου, της υπέρτασης, του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, των αλλεργικών και αυτο-άνοσων νόσων, των ψυχοσωματικών διαταραχών κλπ., είναι κατά κύριο λόγο το αποτέλεσμα του χρόνιου ψυχο-κοινωνικο-οικονομικού στρες που υφιστάμεθα. Το τελευταίο, ως γνωστόν, βρίθει στις σύγχρονες κοινωνίες.
Όταν μονιμοποιήθηκα, το 1984, ένας νεαρός ψυχίατρος από το National Institute of Mental Health (NIMH), ο Philip W. Gold, ήλθε να δουλέψει μαζί μου. Σύντομα έγινε φίλος μου και συνεργάτης δια βίου. Σιγά-σιγά, με εισήγαγε στην Ψυχιατρική Επιστήμη και στις ψυχολογικές διαταραχές που τότε μελετούνταν στο Ινστιτούτο του, –όπως κυρίως το άγχος, η μείζονα κατάθλιψη και οι διαταραχές της διατροφής νευρογενής ανορεξία και βουλιμία– για τις οποίες σήμερα γνωρίζουμε ότι έχουν ισχυρή σχέση με το χρόνιο στρες. Οι ομάδες μας ξεκίνησαν τότε μια ισχυρή και μακροχρόνια συνεργασία που είχε σαν αποτέλεσμα μια μεγάλη «έγχυση» Ενδοκρινολογίας και σε κάποιο βαθμό Ανοσολογίας στην Ψυχιατρική, μια συνεργασία που είχε σαν αποτέλεσμα την εξιχνίαση πολλών παθογενετικών μηχανισμών σε μια σειρά ψυχιατρικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της μελαγχολικής και άτυπης κατάθλιψης. Οι τελευταίες, βρήκαμε, αποτελούν πρότυπα σε δύο κατηγορίες νόσων που αντίστοιχα και αντιθετικά χαρακτηρίζονται η μεν πρώτη από αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, η δε δεύτερη από ελαττωμένα.
Λίγα χρόνια αργότερα, ένας άλλος νέος ψυχίατρος, αυτή τη φορά με εξειδίκευση στις διαταραχές του ύπνου, ο Αλέξανδρος Βγόντζας (Alexander Vgontzas) από το University of Pennsylvania στο Hershey, άρχισε να συνεργάζεται με το εργαστήριό μου στη μελέτη του ύπνου. Κι’ αυτός έγινε μακροχρόνιος συνεργάτης και ισόβιος φίλος. Μια μακρά σειρά εργασιών, που επίσης αντιπροσωπεύει μια ισχυρή «έγχυση» Ενδοκρινολογίας και Ανοσολογίας στη φυσιολογία και παθοφυσιολογία του ύπνου, μας έφερε εκτεταμένη διαφώτιση πάνω στους παθογενετικούς μηχανισμούς της άπνοιας του ύπνου, της χρόνιας διαταραχής ημερήσιας υπνηλίας και κόπωσης, της ιδιοπαθούς αϋπνίας, κτλ.
Την ίδια περίπου εποχή, δύο ερευνητές ρευματολόγοι/ανοσολόγοι, ο Ronald Wilder και η Esther Sternberg από το National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), συνεργάστηκαν μαζί μου στις ανοσολογικές μελέτες τους, συμπεριλαμβανομένων του ζωικού προτύπου Lewis rat –ένα μοντέλο γενικευμένης φλεγμονής– και των νόσων ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ινομυαλγίας, συνδρόμου χρόνιας κόπωσης, κτλ. Βρήκαμε πολύ ενδιαφέρουσες ενδοκρινικές επεκτάσεις, με την ελαττωμένη παραγωγή κορτιζόλης να είναι ένας κοινός παράγοντας στην έκφραση αυτο-άνοσων και αλλεργικών διαταραχών, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ινομυαλγία, η χρόνια κόπωση, το άσθμα, κτλ., Είναι ενδιαφέρον ότι ο υποκορτιζολισμός χαρακτηρίζει επίσης το πρόσφατα περιγραφέν σύνδρομο long-COVID και εξηγεί μερικές από τις κλινικές του εκδηλώσεις.
Ένας σημαντικότατος συγχυτικός παράγοντας που μας καθυστέρησε στο να αντιληφθούμε το μηχανισμό μέσω του οποίου το χρόνιο στρες προκαλεί τα χρόνια μη-μεταδιδόμενα νοσήματα ήταν το γεγονός ότι η μέτρηση πρωινών επιπέδων κορτιζόλης στο αίμα ή σε άλλα βιολογικά υγρά έδειχνε φυσιολογικές ή ακόμη και ελαττωμένες συγκεντρώσεις. Το αινιγματικό αυτό αποτέλεσμα μάς πήρε αρκετά χρόνια να το καταλάβουμε και να το εξηγήσουμε. Πολύ βασικό εύρημα στην δεκαετία του 1980 ήλθε από συχνές σειριακές μετρήσεις κορτιζόλης καθ’ όλη τη διάρκεια του 24-ώρου που έδειξαν ότι στη μελαγχολική κατάθλιψη και σε άλλες καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από χρόνιο στρες, όπως στη νευρογενή ανορεξία, τα επίπεδα κορτιζόλης ήταν φυσιολογικά ή ελαττωμένα τις πρωινές ώρες, αλλά κάπως αυξημένα τις βραδινές και νυχτερινές ώρες, με μια δηλαδή χαρακτηριστική επιπέδωση του φυσιολογικού κιρκάδιου ρυθμού της ορμόνης. Αλλά και πάλι, τα σχετικά αυξημένα βραδινά και νυχτερινά επίπεδα ήταν ως επί το πλείστον χαμηλότερα από το πρωινά, γεγονός που εξακολουθούσε να μας προβληματίζει για πολλά χρόνια και το οποίο τελικά εξηγήσαμε με τον συνεργάτη και φίλο μου Τomoshige Kino στα τέλη της δεκαετίας του 2000.
Από τις πολυετείς μελέτες μας στους μηχανισμούς δράσης της κορτιζόλης σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο, αξίζει να αναφέρω κάποια ευρήματά μας που έχουν μεγάλη σημασία για τη φυσιολογία και παθοφυσιολογία του στρες. Ένα από αυτά είναι ότι περίπου 20% του ανθρώπινου γονιδιώματος των 44.000 γονιδίων ρυθμίζεται από τα γλυκοκορτικοειδή. Ένα δεύτερο εύρημα είναι ότι αυτές οι ορμόνες παίζουν τεράστιο ρόλο στις λεγόμενες «κρίσιμες» ηλικίες του ανθρώπου, δηλαδή στην εμβρυική, πρώτη παιδική και εφηβική/νεανική ζωή, προκαλώντας επιγενετικές αλλαγές στο DNA, με μακροχρόνιες έως και ισόβιες δράσεις στην έκφραση μέρους του γονιδιώματος, ειδικά αυτού που επηρεάζει την εγκεφαλική, μεταβολική και ανοσιακή λειτουργία. Ένα τρίτο εύρημα είναι ότι η ευαισθησία των ιστών μας στην κορτιζόλη ρυθμίζεται μοριακά από το κιρκάδιο βιολογικό ρολόι μέσω κατευθείαν αντίδρασης του μεταγραφικού διμερούς παράγοντα Clock-BMAL1, που έχει ηγετικό ρόλο στη γένεση και διατήρηση του 24-ωρου ρυθμού, με τον υποδοχέα της κορτιζόλης, τον οποίο μεταβάλλει χημικά, κάνοντάς τον ανθεκτικό στην ορμόνη το πρωί και ευαίσθητο το βράδυ και το πρώτο μέρος της νύχτας.
Με βάση αυτό το τελευταίο εύρημα, γνωρίζουμε πλέον ότι αυξήσεις της κορτιζόλης τις βραδινές και νυχτερινές ώρες –όπως συμβαίνει στο χρόνιο στρες, στο σύνδρομο Cushing, στη μελαγχολική κατάθλιψη και σε ανθρώπους που κάνουν εναλλασσόμενη ημερήσια και νυχτερινή εργασία, ταξιδεύουν συχνά σε υπερατλαντικές πτήσεις (jet lag) ή έχουν ακατάστατο ύπνο (κοινωνικό jet lag)–, είναι αυτές που βλάπτουν τον οργανισμό, δεδομένου ότι η παρουσία κορτιζόλης δεν επιτρέπει την επιδιόρθωση των ιστών που λαμβάνει χώρα φυσιολογικά αυτές τις ώρες. Οι βλαπτικές αυτές δράσεις της βραδινής και νυχτερινής κορτιζόλης επηρεάζουν αρνητικά τις εγκεφαλικές, καρδιομεταβολικές, ανοσιακές και άλλες λειτουργίες, ενώ με την πάροδο του χρόνου επιτρέπουν να συσσωρεύονται βλάβες στους διάφορους ιστούς του οργανισμού. Σε μια μεγάλη επιδημιολογική μελέτη που ολοκληρώθηκε πρόσφατα σε πολλές χιλιάδες ανθρώπους από 18 έως 90 ετών, οι συνεργάτες μου κι εγώ δείξαμε ότι βιοδείκτες του στρες –όπως η απώλεια του κιρκάδιου ρυθμού της κορτιζόλης– και της φλεγμονής –όπως η αύξηση της πρωινής CRP–, καθώς και η συσσώρευση κοιλιακού λίπους και η απώλεια μυϊκής και οστικής μάζας είχαν εξαιρετική συσχέτιση μεταξύ τους και με την παρουσία των λεγόμενων “μή-ιατρικά εξηγούμενων συμπτωμάτων” (“Medically unexplainable symptoms”, MUS), που κατά καιρούς έχουν αποκληθεί και “λειτουργικά” ή “μη-ειδικά” συμπτώματα. Σημειωτέον ότι τα τελευταία αποτελούν την αιτία για περίπου 80% των επισκέψεων σε ιατρεία πρωτοβάθμιας φροντίδας. Και, φυσικά, δεν είναι “ιατρικά μη-εξηγούμενα”, αλλά είναι συμπτώματα χρονίου στρες και φλεγμονής. Τα αποτελέσματα της ως άνω μελέτης έδειξαν ότι από πολύ νωρίς στην ζωή, το χρόνιο στρες και η συμπαρομαρτούσα δυσπροσαρμοστική φλεγμονή προοδευτικά προκαλούν MUS, αλλάζουν τη σύσταση του σώματος, καταστρέφουν τα αγγεία και άλλους ιστούς και μέσω των χρονίων μη-μεταδοτικών νοσημάτων αυξάνουν τη νοσηρότητα, την αναπηρία και τη θνησιμότητα.
Όλη τη συχνότατη συστάδα των παραπάνω εκδηλώσεων, προτείνω να αποκαλούμε αυτό που στην πραγματικότητα είναι, “Σύνδρομο Χρονίου Στρες και Φλεγμονής” (ΣΧΣΦ), ένα σύνδρομο που ξεκινάει νωρίς στη ζωή, υποκλινικά, αλλά τελικά γίνεται εμφανές και προσβάλει περίπου δύο τρίτα των ανθρώπων μέσης ηλικίας στις δυτικές κοινωνίες. Η κατανόηση της παθογένειας αυτού του συνδρόμου κάνει ξεκάθαρα και τα μέτρα της αντιμετώπισής του. Τα πλέον βασικά είναι: Εξασφάλιση πνευματικής και σωματικής υγείας εγκύων –και συνεπώς των εμβρύων τους–, αλλά και παιδιών στις «κρίσιμες» περιόδους της ζωής (πρώτη παιδική, εφηβική και νεανική), καθώς και Πρόληψη, Ιατρική Τρόπου Ζωής για όλους μας, δηλαδή υγιεινή διατροφή, μέτρια άσκηση, σωστός και επαρκής ύπνος, κιρκάδια κανονικότητα γευμάτων, ύπνου και ανάπαυσης και διαχείριση του στρες. Η ερευνητική δουλειά μου σε αυτό το σύνδρομο συνεχίζεται με τη μελέτη νευρωνικών κυκλωμάτων, ειδικά εκείνων που εδράζονται στο μετωπιαίο λοβό και που συμμετέχουν στη γένεση και διατήρησή του, καθώς και στους τρόπους ανάσχεσης και αναστροφής του.
Οι συνεργάτες μου κι εγώ έχουμε ιδιαίτερο ενδιαφέρον και μελετούμε πώς το στρες επηρεάζει έμβρυα, νεογνά, βρέφη, νήπια, παιδιά, εφήβους και νέους. Ένας από τους πληθυσμούς που μελετούμε εντατικά είναι παιδιά τα οποία συνελήφθησαν με μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Στη χώρα μας, για διάφορους λόγους, μέχρι 10% των παιδιών μας συλλαμβάνονται με την κλασική in vitro γονιμοποίηση (IVF) ή με ενδοκυταροπλασματική έγχυση σπέρματος (intracytoplasmic sperm injection, ICSI). Έχουμε δείξει με μεταβολομικές και πρωτεομικές αναλύσεις ότι τα παιδιά αυτά έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν αργότερα στη ζωή τους μεταβολικό σύνδρομο και, πιθανόν, πολύ αργότερα ΣΧΣΦ. Ταυτόχρονα μελετάμε παιδιά που υπέστησαν στρες γιατί γεννήθηκαν πρόωρα ή παρέμειναν για παρατεταμένο χρόνο στην μονάδα εντατικής θεραπείας για προωρότητα ή διάφορα σοβαρά νοσήματα. Επίσης, μελετούμε το μητρικό γάλα και τις ευεργετικές και αντιστρεσσικές δράσεις του θηλασμού. Στο πλαίσιο αυτό, απομονώσαμε ειδικά γαλακτικά εξωσώματα (κυστίδια) που περιέχουν γενετικό υλικό με αντιστρεσσικές δράσεις, τα οποία πιθανόν συμμετέχουν σε οριζόντια γενετική μετάδοση πληροφορίας από τη μητέρα στο θηλάζον παιδί.
Οι πρόσφατες πρόοδοι στην Ενδοκρινολογία και τον Μεταβολισμό είναι γρήγορες, απανωτές, αποτελεσματικές και πολύ “διεγερτικές” ψυχικά. Καινούργιες ορμόνες και παθογενετικοί μηχανισμοί ανακαλύπτονται σχεδόν κάθε εβδομάδα και δε θα περάσει πολύς χρόνος για να λύσουμε κλινικά προβλήματα που σήμερα θεωρούμε δυσεπίλυτα ή και άλυτα. Η παχυσαρκία και οι συν-νοσηρότητές της, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, οι ενδοκρινικοί όγκοι, τα καρδιομεταβολικά προβλήματα, κλπ., θα γίνουν παρελθόν. Στην γενική βιοϊατρική έρευνα, από την άλλη μεριά, οι παθογενετικοί μηχανισμοί των ψυχικών νόσων και του καρκίνου προοδευτικά θα αποκαλύπτονται, θα αποκρυπτογραφούνται και θα κατανοούνται.Φρονώ ότι μέσω αυτής της κατανόησης οι θεραπείες πλήρους ίασης για πολλά σήμερα ανίατα νοσήματα δεν είναι μακριά, τις βλέπω να έρχονται… πολύ συντομότερα απ’ ό,τι πιστεύαμε μέχρι πρόσφατα.
