Θνητότητα στη ΧΑΠ. Τι γνωρίζουμε;

0

Γεώργιος Χειλάς

Πνευμονολόγος-Επιμελητής A’ ΕΣΥ, 5η Πνευμονολογική Κλινική – Γ.Ν.Ν.Θ.Α. «Η Σωτηρία», Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Συντονιστής Ομάδας ΧΑΠ της Ε.Π.Ε.

Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί την 3η αιτία θανάτου παγκοσμίως σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) από το 2012 και είναι υπεύθυνη για 3.000.000 θανάτους ετησίως (περίπου το 5,6% των θανάτων παγκοσμίως).


H επίπτωση της ΧΑΠ συνεχίζει να αυξάνεται, καθώς σε χώρες όπως η Ινδία και η Κίνα, η καπνιστική συνήθεια (συχνότερος παράγοντας κινδύνου) δεν κάμπτεται κι έτσι η ΧΑΠ αναμένεται να οδηγήσει σε περίπου 5.400.000 θανάτους ετησίως από το 2060 και έπειτα.

Οι ασθενείς, σύμφωνα σχεδόν με όλες τις μελέτες, πεθαίνουν περίπου κατά 35% από τη νόσο, κατά 27% από καρδιαγγειακά συμβάματα (η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί το πιο συχνό συνοδό νόσημα), κατά 21% από καρκίνο και κατά 17% από άλλα αίτια. Τα δε καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου στα ηπιότερα στάδια της ΧΑΠ.

Στόχοι της θεραπείας της ΧΑΠ αποτελούν η μείωση των συμπτωμάτων (ανακούφιση συμπτωμάτων, βελτίωση ικανότητας για άσκηση, βελτίωση γενικής κατάστασης υγείας) και η μείωση του κινδύνου (παρεμπόδιση εξέλιξης της νόσου, πρόληψη και θεραπεία των παροξύνσεων, μείωση της θνητότητας).

Για να επιτευχθούν αυτοί οι στόχοι, έχουμε στη διάθεση μας ένα συγκεκριμένο θεραπευτικό αλγόριθμο:

Αποφυγή παραγόντων κινδύνου

Εμβολιασμοί

Τακτική σωματική άσκηση-Πνευμονική αποκατάσταση

Φαρμακευτική θεραπεία

Μακροχρόνια οξυγονοθεραπεία

Μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός

Χειρουργικές επιλογές

Παρηγορητική θεραπεία

Στη μη φαρμακευτική διαχείριση της ΧΑΠ με στόχο τη μείωση της θνητότητας, κεντρικό ρόλο παίζουν: η αποφυγή παραγόντων κινδύνου (διακοπή καπνίσματος), η πνευμονική αποκατάσταση (η έγκαιρη έναρξη της εντός 90 ημερών από το εξιτήριο-παρόξυνση ΧΑΠ οδηγεί σε μείωση της θνητότητας και των νοσηλειών το επόμενο έτος), καθώς και ο αντιγριπικός και αντιπνευμονιοκοκκικός εμβολιασμός, ο εμβολιασμός έναντι του κοκκύτη, της COVID-19 και του έρπητος ζωστήρ σε ηλικίες άνω των 50 ετών. Καθώς ο πνευμονικός καρκίνος είναι συχνός σε ασθενείς με ΧΑΠ, μεγάλο ρόλο στη μείωση της θνητότητας της ΧΑΠ παίζει η έγκαιρη διάγνωση του. Για το λόγο αυτό συστήνεται ετήσια αξονική τομογραφία χαμηλής δόσης (Low Dose CT) στους ασθενείς με ΧΑΠ που οφείλεται στο κάπνισμα σύμφωνα με τις συ-στάσεις για το γενικό πληθυσμό.

Το σημαντικότερο όμως ρόλο στο θεραπευτικό αλγόριθμο παίζει η φαρμακευτική θεραπεία. Τα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα (β2-διεγέρτες μακράς διάρκειας δράσης-LABA, αντοχολινεργικά-LAMA) αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας της ΧΑΠ. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) έχουν θέση σε συγκεκριμένους φαινότυπους της ΧΑΠ.

Από τα μέσα της δεκαετίας του 2000, διάφορες πολυκεντρικές μελέτες προσπάθησαν να αποδείξουν πως η θεραπεία με εισπνεόμενα φάρμακα οδηγεί σε μείωση της θνητότητας. Ωστόσο, μόνο δύο από αυτές τις μελέτες διερεύνησαν τη θνητότητα ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Πρώτη, η μελέτη TORCH (2007) που χρησιμοποίησε πάνω από 6.000 ασθενείς με FEV1<60% της προβλεπόμενης τιμής (pred) και που απέτυχε οριακά (p=0.052) να αποδείξει ότι ο συνδυασμός σταθερής δόσης σαλμετερόλης/φλουτικαζόνης μειώνει τη θνητότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Περίπου μία δεκαετία μετά, η μελέτη SUMMIT (2016) χρησιμοποίησε 16485 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1 = 50-70% pred, Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (mMRC) ≥ 2 και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή ασθενείς σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, διερευνώντας τη θνητότητα ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Ο συνδυασμός σταθερής δόσης βιλαντερόλης/φουροϊκής φλουτικαζόνης απέτυχε να επιδείξει επίδραση στη θνητότητα και στην έκβαση των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Και οι δύο προαναφερόμενες μελέτες, είχαν διάρκεια 3 ετών, χρόνος που γενικά θεωρείται βραχύς και ανεπαρκής ώστε να διερευνήσει την «σκληρότερη» έκβαση, δηλαδή τη θνητότητα.

Από τη στιγμή λοιπόν που οι δύο βασικές μελέτες που συμπεριέλαβαν ασθενείς με ΧΑΠ και διερεύνησαν τη θνητότητα ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο απέτυχαν να το αποδείξουν, μόνο έμμεσα συμπεράσματα μπορούν να εξαχθούν για την επίδραση της φαρμακοθεραπείας. Για παράδειγμα στη μελέτη UPLIFT (2008) στους ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1 < 70% pred που έλαβαν τιοτρόπιο ως επιπρόσθετη θεραπεία στη συνήθη αγωγή τους, η πιθανότητα θανάτου έφτανε στο 15% στα τέσσερα χρόνια της παρακολούθησης της μελέτης. Η ίδια περίπου πιθανότητα θανάτου (μεταξύ 12,6 και 16%) παρατηρήθηκε και στη μελέτη TORCH στα τρία χρόνια της παρακολούθησης. Ωστόσο, στις μελέτες της επόμενης δεκαετίας η πιθανότητα θανάτου μειωνόταν θεαματικά και έφτανε για παράδειγμα στη μελέτη SUMMIT περίπου στο 5% στα 3 χρόνια της παρακολούθησης. Πιθανότατα λοιπόν, οι συνδυασμοί σταθερής δόσης βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών μέσω κυρίως της πρόληψης των παροξύνσεων μειώνουν τον κίνδυνο θανάτου στους ασθενείς με ΧΑΠ.

Η παραπάνω υπόθεση διερευνήθηκε έμμεσα στις δύο μεγάλες κλινικές μελέτες των «τριπλών» συνδυασμών, όπου φάνηκε ότι οι τριπλοί συνδυασμοί σταθερής δόσης (ICS/LABA/LAMA) φαίνεται να εξασκούν θετική επίδραση στη θνητότητα σε συμπτωματικούς ασθενείς με ΧΑΠ και ιστορικό συχνών ή/και σοβαρών παροξύνσεων έναντι των συνδυασμών μέγιστης βρογχο-διαστολής (LAMA/LABA). Το παραπάνω «σήμα» οφείλεται στις μελέτες IMPACT και ΕΤHOS αν και οι δύο είχαν ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο τη μείωση του ετήσιου ρυθμού μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων και όχι τη θνητότητα, που διερευνήθηκε ως μία προκαθορισμένη έκβαση (pre-specified outcome) ή δευτερεύον καταληκτικό σημείο αντίστοιχα.

Πιο συγκεκριμένα η μελέτη IMPACT χρησιμοποίησε 10.355 ασθενείς με ΧΑΠ, με COPD Assessment Test (CAT) score ≥ 10 και FEV1 < 50% pred και ≥ 1 μέτρια/σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος ή 50% ≤ FEV1 < 80% pred και ≥ 2 μέτριες παροξύνσεις ή 1 σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος. O τριπλός συνδυασμός φουροϊκής φλουτικαζόνης/βιλαντερόλης/ουμεκλιδινίου έδειξε να μειώνει τη θνητότητα (αποδιδόμενη σε όλα τα αίτια) κατά 42,1% έναντι του συνδυασμού μέγιστης βρογχοδιαστολής LAMA/LABA.

Η μελέτη ETHOS χρησιμοποίησε 8.509 ασθενείς με συμπτωματική ΧΑΠ, CAT score ≥ 10 που λαμβάνουν τουλάχιστον 2 εισπνεόμενες θεραπείες, 25% ≤ FEV1 < 65% pred και το προηγούμενο έτος και ≥ 1 μέτρια ή σοβαρή παρόξυνση (εάν FEV1 < 50% pred) ή ≥ 2 μέτριες παροξύνσεις ή 1 σοβαρή παρόξυνση (εάν FEV1 > 50% pred). Η θνητότητα διερευνήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο και η θεραπεία με βουδεσονίδη (σε υψηλή δόση 320μg) γλυκοπυρρόνιο/φορμοτερόλη έδειξε να μειώνει τη θνητότητα κατά 49% έναντι του συνδυασμού μέγιστης βρογχοδιαστολής LAMA/LABA.

Καταληκτικά, οι μελέτες που αφορούν στη ΧΑΠ διαρκούν συνήθως έως 3 έτη, χρόνος βραχύς όπως ήδη αναφέρθηκε για να διερευνηθεί η πιο «σκληρή» έκβαση, δηλαδή ο θάνατος. Επιπρόσθετα, οι μελέτες των τριπλών συνδυασμών δε θέτουν ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο τη θνητότητα. Ωστόσο η ευεργετική επίδραση των τριπλών συνδυασμών στη θνητότητα με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δεν μπορεί να αγνοηθεί και το «σήμα» που εκπέμπεται πρέπει περαιτέρω να διερευνηθεί.

Άλλωστε, η τριπλή θεραπεία με εισπνεόμενα φάρμακα έχει πλέον συμπεριληφθεί στις νέες συστάσεις GOLD 2023 ως μία από τις ευεργετικές παρεμβάσεις στη θνητότητα ανάμεσα στις μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις (διακοπή καπνίσματος, πνευμονική αποκατάσταση, μακροχρόνια οξυγονοθεραπεία, μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός, χειρουργική μείωση πνευμονικού όγκου).

Συμπερασματικά, η ολιστική αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΑΠ που περιλαμβάνει τη μείωση των παραγόντων κινδύνου, τη φαρμακευτική και τη μη φαρμακευτική διαχείριση της νόσου αλλά και των συνοδών νοσημάτων οδηγεί στη μείωση του κινδύνου κυρίως μέσω της πρόληψης των παροξύνσεων που τελικά πιθανώς οδηγεί και στη μείωση της πιθανότητας θανάτου των ασθενών.

 

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)

Celli BR, Wedzicha JA. NEJM 2019; 381: 1257-66.

2023 GOLD Report

Rabe K, N Engl J Med 2007; 356: 851-54.

Calverley PMA, et al. N Eng J Med 2007; 356: 775–89.

Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817–26.

Tashkin DP, et al. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54.

Lipson DA, et al. N Engl J Med 2018; 378: 1671-80.

Rabe KF, et al. N Engl J Med 2020; 383:35-48.

 

Share.

About Author

JP Communications

Comments are closed.